Usos terapéuticos del cannabis

Presentación del tema: "Usos terapéuticos del cannabis"— Transcripción de la presentación:

1 Usos terapéuticos del cannabis
.-Buenos dias, presentarse - Grupo de drogas : mejor MBE o GdT Utilización de fármacos, pero implica aspectos sociales, culturales, de actitudes, importantes. Fernando Caudevilla Gálligo Grupo de Intervención en Drogas de semFYC Madrid, 20 de Noviemrbe de 2008

2 Breve repaso histórico…
Referencia histórica más antigua: remedio natural contra el dolor o el paludismo en el compendio de hierbas medicinales Pên-Tsao Ching (2237 aC) Ingrediente habitual de las tríacas de griegos y romanos Primera referencia escrita en España: tratado de botánica y farmacología del s.XII (Ibn al Baytär al Malaqí). El uso terapéutico del cannabis se cita en La Celestina y otras obras medievales. En 1484, en la bula Summis desiderantes affectibus ,el Papa Inocencio VIII incluye al cáñamo en la categoría “Ensalmos de brujas” declarándolo “impío, herético y satánico”. En los ss.XVIII y XIX el contacto de las potencias coloniales con países de Asia y África reaviva en Europa el interés por la sustancia Manual de Medicina Merck (1889) recomendaba su uso en el tratamiento de la histeria, el delirio, la epilepsia, el insomnio nervioso, la migraña, la dismenorrea (dolor menstrual) o el dolor crónico. .-Las referencias históricas se usan para entrar en calor (ponente tranquilo y público despierto), pero aquí, aparte de curiosidades, hay aspectos importantes para comprender el problema

3 Cefalea menstrual y dismenorrea. León XIII vino de coca.
“Cuando es puro y administrado correctamente es uno de los medicamentos más valiosos que tenemos” Reynolds J.R. "On the therapeutic uses and toxic efects on cannabis indica" Lancet 1890, 1:

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5 Breve repaso histórico…
El uso creciente del cannabis con fines recreativos llevó a la prohibición del consumo de la sustancia en EE UU mediante la Marihuana Tax Act (1937). La Organización Mundial de la Salud (OMS), a través de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) clasifica al cannabis en la lista I (sustancias con gran potencial de abuso, nulo interés terapéutico y cuyo uso supone graves riesgos para la salud) en la Convención Única sobre Estupefacientes (1961). La inclusión de sustancias el las Listas de Fiscalización no está basada en criterios científicos.

6 Breve repaso histórico…
Durante la segunda mitad del siglo XX se desarrolla el ensayo clínico como patrón para demostrar la eficacia y seguridad de los medicamentos. El cannabis queda fuera de cualquier ensayo clínico al tratarse de una sustancia que, a priori , se define como “con nulo interés terapéutico”. Se desarrollan fármacos para indicaciones para las que el cannabis se había utilizado tradicionalmente. En 1975 la FDA autoriza el primer programa de administración de cannabinoides sintéticos como fármacos de uso compasivo. Las investigaciones sobre usos terapéuticos del cannabis se desarrollan tímidamente a lo largo de la década de los 80 El descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno en la década de los 90 del siglo pasado relanza el interés en los usos terapéuticos de los cannabinoides De forma paralela, las prevalencias de consumo (sobre todo en población joven) se incrementan y la percepción social de esta sustancia se modifica

7 Arbusto anual de la familia de las Cannabaceae
Agrupa tres especies: Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis Vegetal dioico con plantas macho y hembra que crecen por separado Crece en la mayoría del los climas (en España siembra en Enero-Febrero y recogida en Septiembre-Octubre)

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11 Principios activos en el cannabis
En la marihuana y el hachís aparecen más de 400 principios activos diferentes, muchos de ellos con actividad biológica comprobada Cannabinoides Aceites esenciales Terpenoides Flavonoides Polifenoles Ácidos grasos

12 Cannabinoides Estructura carbocíclica de 21 carbonos con tres anillos: ciclohexano, tetrahidropirano y benceno Se caracterizan por una elevada liposolubilidad: buena difusión y rápida penetración en tejidos grasos

13 Cannabinoides El delta-9-THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva y se cree que es el responsable de la mayoría de los efectos Además , en la planta se encuentran otros muchos cannabinoides: delta-8- THC, cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabiciclol (CBL), cannabigerol(CBG), cannabitriol (CBT)… Al menos los tres primeros contribuyen de forma significativa a los efectos biológicos Los cannabinoides aparecen en cantidades variables en cada tipo de planta Algunos efectos pueden estar mediados por la interacción de distintos cannabinoides

14 Sistema cannabinoide endógeno
Receptores : CB1: Sistema nervioso central, corazón, testículo y retina CB2: Sistema inmune Cannabinoides endógenos: Anandamida (1992) 2-araquidonil glicerol (1994) Es un sistema de RECEPTORES y LIGANDOS que aparece de forma FISIOLOGICA en todos los VERTEBRADOS. Sistema ligado a proteinas-G, dependiente de canales de calcio y liberación de neurotrasmisores inhibidores (GABA y glu).

15 Cannabinoides naturales:
Delta-9 Cannabinoides endógenos: Anandamida 2-araquidonil glicerol Conceptualmente muy similar al sistema opioide: existen RECEPTORES OPIOIDES y LIGANDOS (ENCEFALINAS y ENDORFINAS) y a ellos se une de forma selectiva los derivados del opio

16 Figura 1: Sistema Cannabinoide Endógeno
Cannabinoides endógenos: Anandamida 2-araquidonil glicerol Cannabinoides naturales: Delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) Cannabidiol (CBD) Cannabinol (CBN) Fármacos de síntesis: Dronabinol Nabilona Agonistas y antagonistas del Sistema Cannabinoide Endógeno Conceptualmente muy similar al sistema opioide: existen RECEPTORES OPIOIDES y LIGANDOS (ENCEFALINAS y ENDORFINAS) y a ellos se une de forma selectiva los derivados del opio Receptores : CB1: Sistema nervioso central, corazón, testículo y retina CB2: Sistema inmune

17 Zonas del SNC con elevada expresión de receptores CB-1
Región del SNC Función fisiológica Ganglios basales Control del movimiento Cerebelo Coordinación del movimiento corporal Hipocampo Aprendizaje y memoria, stress Corteza cerebral Funciones cognitivas superiores Nucleo accumbens Centro de recompensa Médula espinal Sensibilidad periférica, incluyendo el dolor Tronco encefálico Sueño-vigilia, regulación de temperatura, control de funciones motoras Sustancia gris central Analgesia Núcleos del tracto solitario Sensibilidad visceral, control de nausea y vómito Los receptores CB-1 Fundamentalmente: CONTROL DE MOVIMIENTO, DOLOR (MODULACION SIST OPIOIDE), FUNCIONES NEUROVEGETATIVAS Además efectos CRONOTROPICO E INOTROPICO NEGATIVO y BRONCODILATADORES

18 Receptores CB-2 Los cannabinoides inhiben el crecimiento tumoral en animales de laboratorio. Lo hacen modulando vías de señalización celular que inducen la muerte de células tumorales, así como inhibiendo la angiogénesis tumoral y metástasis Los cannabinoides son compuestos antitumorales selectivos, ya que puedn destruir células tumorales sin afectar a células sanas. Es probable que los cannabinoides regulen las vías de supervivencia y muerte celular de forma diferenciada en células sanas y tumorales. Los mecanismos están probablemente mediados a través de la modulación de receptores CB-2 en células del sistema inmune (linfocitos T, B, NK y macrófagos) No existen grandes APLICACIONES CLINICAS

19 . . Diseño: Estudio abierto, piloto fase I Participantes: 8 pacientes con glioblastoma cerebral recidivante, resistente a quimioterapia y radioterapia y evidencia clara de progresión tumoral. Objetivo: Determinar la seguridad de administración intracraneal de THC. Además se evaluó la supervivencia y diversos parámetros moleculares y bioquímicos de actividad tumoral. Resultados: La vía de administración intracraneal fue segura y eficaz. La mediana de supervivencia fue de 24 semanas. En 3 pacientes hubo una notable remisión tumoral durante 2-3 semanas. Las características del estudio no permiten valorar eficacia. Conclusiones: El perfil de seguridad, la falta de otras opciones terapéuticas y los posibles efectos antitumorales hacen necesarios más estudios. Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer ;3:745-55

20 ¿A qué nos referimos con “Usos terapéuticos del cannabis”?
Uso de fármacos de prescripción que actúan de forma selectiva sobre el Sistema Cannabinoide Endógeno Uso de la planta del cannabis con fines de automedicación Dos CONCEPTOS DISTINTOS, el primero EXCLUSIVAMENTE FARMACOLOGICO en el segundo OTROS FACTORES

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22 Fármacos que actúan sobre el sistema cannabinoide endógeno
Agonistas del SCE: Dronabinol Nabilona Spray de tetrahidrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD) Otros: Levonantradol, dexanabinol, CT-3…. Antagonistas del SCE: Rimonabant RIMONABANT: Como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento en OBESIDAD y SOBREPESO con factores d riesgo asociado (DM y dislipemia). Se han comunicado episodios de depresión grave en personas sin antecedentes. En Julio 2008 la AGEMED instó a cambio en ficha técnica de producto Se está estudiando en tto de tabaquismo y otras adicciones

23 Dronabinol Dronabinol= delta-9-THC de origen sintético.
Aprobado por la FDA de EE.UU. en 1986 con las indicaciones: Control de náuseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia Síndrome de anorexia-caquexia asociado a SIDA Disponible en cápsulas de gelatina recubiertas de aceite de sésamo en dosis de 2.5, 5 y 10 mg No comercializado en Europa Dosificación: mg/día, según tolerancia, en ayunas. Diferencias de biodisponibilidad según IMC, sexo y proporción de grasa corporal total. También hay diferencias interindividuales en dosis terapéutica. Efectos adversos: El 25% de los pacientes comunicaron al menos un efecto adverso leve relacionado con el SNC en las primeras 2 semanas: mareo, somnolencia, euforia, alucinaciones, reacciones paranoides Otros efectos adversos: hipotensión, taquicardia, sofocos, mialgia, conjuntivitis

24 Dronabinol En un estudio abierto con pacientes con SIDA que recibieron dronabinol durante 5 meses, no se registró problemas de abuso, dependencia, cambios en la personalidad ni en el funcionamiento social(Beal et al, 1995). En sujetos que recibieron dosis altas durante 14 días se han descrito síntomas de abstinencia, de carácter leve y autolimitado (Jones et al, 1976) Escasas interacciones farmacológicas de relevancia clínica: atropina, antihistamínicos, opiáceos, benzodiacepinas, teofilina Contraindicado en patología cardiovascular, antecedentes de enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas (incluyendo alcohol) Muy seguro a nivel toxicológico (dosis letal prácticamente inexistente) Jones RT, Benowitz N, Bachman J (1976) Clinical studies of cannabis tolerance and dependence. Ann NY Acad Sci 282: 221–239 Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JP, Bellman P, Yangco B, LeDronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Sympt Mang 1995;10:89-97

25 Dronabinol Las indicaciones del dronabinol (control de nauseas y vómitos en quimioterapia y síndrome de anorexia/caquexia asociado a SIDA) están justificadas en suficientes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y avaladas por al menos dos metaanálisis (Tramer et al, 2001; Machado Rocha et al, 2008) Un ECA que compara la eficacia de ondanstrón y dronabinol en el control de nauseas y vómitos de 64 pacientes sometidos a quimioterapia señala que ambos presentan similar eficacia, sin que la asociación de los dos fármacos mejore los resultados.(Meiri et al, 2007) Estudios in vitro, en animales y en voluntarios sanos (Roberts et al, 2006) sugieren que los cannabinoides tienen un efecto analgésico sinérgico con los fármacos opioides. En un ensayo clínico aletorizado sobre 30 pacientes con dolor crónico de origen no tumoral, en tratamiento con morfina o fentanilo, la adición de 10 mg de dronabinol demostró mejores resultados en el alivio del dolor.(Narang et al, 2007) En pacientes con esclerosis múltiple, varios ECAs multicéntricos señalan que el dronabinol disminuye la espasticidad (Zajicek et al, 2003) , los síntomas urinarios (Freenan et al, 2006) y el dolor (Svensen et al, 2006) Cuidadín con los metaanálisis: comparan con DEXAMETASONA, ANTIHISTAMINICOS, METOCLOPRAMIDA, DOMPERIDONA no comparan con nuevos antieméticos y señalan que pierden con dosis altas) - Los de esclerosis múltiple son buenos (aleatorizados, cruzados, multicéntricos, bien diseñados, con suficiente número de pacientes y seguimiento).Menos alivio del dolor Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA et al Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ Jul 7;323(7303):16-21. Machado Rocha FC, Stéfano SC, De Cássia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DXTherapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Care (Engl) ;17: Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ, Barbato LM, Carter FJ, Yang HM et al. Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin 2007;23(3): Roberts JD, Gennings C, Shih M. Synergistic affective analgesic interaction between delta-9-tetrahydrocannabinol and morphine. Eur J Pharmacol 2006;530:54-8. Narang S, Gibson D, Wasan AD, Ross EL, Michna E, Nedeljkovic SS, Jamison RN. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapyJ Pain Dec 12 . Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J. The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006:22; Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial.BMJ 2004; 329:

26 Dronabinol Existen estudios de casos-control, estudios observacionales retrospectivos y series de casos anecdóticos en otras indicaciones: Agitación en enfermedad de Alzheimer (Ross et al, 2003) Anorexia, nauseas y pérdida de peso en pacientes infectados por VHC y tratamiento con rivabirina/interferón ( Costiniuk et al, 2008) Dolor en fibromialgia (Schley et al, 2006) Prurito asociado a colestasis- enfermedad hepática (Neff et al, 2002) Trastorno obsesivo- compulsivo (Schilnder et al, 2008) Síndrome de Tourette (Muller-Vahl et al, 1999) Dolor en cistitis crónica (Krenn, 2003) Ross JS, Shua-Haim JR Open-label study of dronabinol in the treatment of refractory agitation in Alzheimer’s disease: a pilot study. Abstract, American Society of Consultant Pharmacists' 34th Annual Meeting, November 12-15, 2003.  Costiniuk CT, Mills E, Cooper CL Evaluation of oral cannabinoid-containing medications for the management of interferon and ribavirin-induced anorexia, nausea and weight loss in patients treated for chronic hepatitis C virus. Can J Gastroenterol Apr;22(4): Schley M, Legler A, Skopp G, Schmelz M, Konrad C, Rukwied R. Delta-9-THC based monotherapy in fibromyalgia patients on experimentally induced pain, axon reflex flare, and pain relief. Curr Med Res Opin. 2006;22: Neff GW, O'Brien CB, Reddy KR, Bergasa NV, Regev A, Molina E. Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2117-9 Schindler F, Anghelescu I, Regen F, Jockers-Scherubl M. Improvement in refractory obsessive compulsive disorder with dronabinol. Am J Psychiatry 2008;165(4):536-7. Muller-Vahl KR, Schneider U, Kolbe H, Emrich HM. Treatment of Tourette's syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol. Am J Psychiatry Mar;156(3):495. Krenn H Daha LK Oczenski W Fitzgerald R D A case of cannabinoid rotation in a young woman with chronic cystitis J Pain Symptom Manage. 2003;25(1):3-4.

27 Nabilona Cannabinoide sintético, análogo del delta-9-THC, con mayor afinidad para receptores CB-1 Comercializado en EE.UU., Canadá, México y Reino Unido Aprobado por la FDA de EE.UU. en 1986 con las indicaciones: Control de náuseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia Síndrome de anorexia-caquexia asociado a SIDA Administración por vía oral, en comprimidos de 1-2 mg, que deben administrarse en ayunas (dosis máxima: 2 mg/12 h). Similares inconvenientes a los de dronabinol. Efectos adversos: Los más frecuentes son mareo (52%), vértigo (52%), sequedad de boca (32%), ataxia (22%) Produce euforia con menor frecuencia que dronabinol (12%), así como menos efectos sobre el SNC Interacciones farmacológicas, contraindicaciones médicas y potencial de abuso similares a las de dronabinol

28 Nabilona Las indicaciones para las que está aprobada nabilona están avaladas por ECAs de calidad(Cunningham et al 1988; Niranen et al 1987;Green et al, 1989; Flynn et al 1992). No existen metaanálisis publicados ni comparaciones entre nabilona y antagonistas 5-HT3 Un estudio retrospectivo (n=53) (Maida,2007) y un ensayo clínico no aleatorio prospectivo, observacional (n=112) (Maida et al 2008) muestran mejoría en el dolor y manejo de síntomas en pacientes con cáncer avanzado. Existen ensayos clínicos (Fase I) que sugieren eficacia en discinesias inducida por levodopa en enfermedad de Parkinson (Sieradzan et al, 2001) y mejoría de dolor y espasticidad en esclerosis múltiple (Wissel et al, 2006). Cunningham D, Bradley C, Forrest G, Hutcheon A, Adams L, Sneddon M et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorperazine compared to intravenous metoclopramide and dexamethasone in the t treatment of nausea and vomiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988, 24: 685–9. Niiranen A, Mattson K "Antiemetic efficacy of nabilone and dexamethasone: a randomized study of patients with lung cancer receiving chemotherapy". Am J Clin Oncol 1987, 10: 325–9 Herman T, Einhorn L, Jones S, Nagy C, Chester A, Dean J et al (1979). "Superiority of nabilone over prochlorperazine as an antiemetic in patients receiving cancer chemotherapy". N Engl J Med 1979, 300: 1295–7. Green ST, Nathwani D, Goldberg DJ, Kennedy DH. Nabilone as effective therapy for intractable nausea and vomiting in AIDS. Br J Clin Pharmacol Oct;28(4):494-5 Flynn J, Hanif N.Nabilone for the management of intractable nausea and vomiting in terminally staged AIDS. J Palliat Care. 1992;46-7. Maida V. The synthetic cannabinoid nabilone improves pain and symptom management in cancer patients. J Support Oncol Mar;6(3): Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M. Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. . J Support Oncol. 2007;6(3): Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM . Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study. Neurology 2001;57(: Wissel J, Haydn T, Muller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W et al. Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain : A double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol ,20;2-6.

29 Spray de THC/CBD Spray para administración por vía bucal (transmucosa) que contiene proporción fija de cannabinoides (27 mg/ml de THC y 25 mg/ml de CBD) extraídos de plantas de Cannabis sativa. Además contiene pequeñas cantidades (<10%) de otros cannabinoides y compuestos activos de la planta. El CBD tiene propiedades anticonvulsivantes, miorrelajantes, analgésicas y antipsicóticas (atenúa los sentimientos de ansiedad y pánico que producen dosis elevadas de THC) (Zuardi et al, 1982). La formulación por vía transmucosa permite autorregular la dosificación de forma más sencilla y segura que a través de la vía oral. A finales de 2005, a iniciativa de Agata el Parlamento Catalán aprobó proposiciones animando a buscar formulación de cannabis adecuada en terapéutica. Por un lado se ha ofrecido mediante programa de medicación de uso compasivo (fuera de ensayos clínicos), con aprobación del Mde Sanidad, por otro 32 with neuropathic pain due to MS, 54 with spasticity due to MS, 47 with neuropathic pain due to different medical conditions (other than MS), 41 with diagnosed anorexia-cachexia syndrome due to cancer or AIDS, and 33 with nausea and secondary vomiting due to chemotherapy treatment. En Cataluña se ofrece la posibilidad de continuar en estudios abiertos, de extensión, a aquellos pacientes una vez que terminen los ensayos clínicos y si los resultados son satisfactorios.En el caso de nauseas asociadas a QT, está previsto tratar a 240 pacientes más. Direcció General de Recursos Sanitaris (the Catalan Directorate of Health Resources). The Col·legi de Metges de Barcelona (the Medical Association of Barcelona), the Col·legi de Farmacèutics de Barcelona (Pharmacists’ Association), the Fundació Institut Català de Farmacologia (Catalan Institute for Pharmacology Foundation) and the Institut Municipal d’Investigació Mèdica (City Institute for Medical Investigation) also participated. Zuardi AW, Shirakawa O , Finkelfarb E, Karniol IG. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta 9-THC in normal subjects. Psychopharmacology (Berl). 1982;76(3):245-50

30 Spray de THC/CBD Aprobado en Canadá con las indicaciones:
Alivio sintomático del dolor neuropático en esclerosis múltiple Dolor moderado a severo de origen tumoral en pacientes tratados con opioides. Disponible en Reino Unido como “unlicensed medicine”. En Cataluña, 207 pacientes participan desde Enero de 2006 en ensayos clínicos en Fase III para distintas indicaciones (nauseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia, anorexia-caquexia asociada a SIDA, dolor neuropático asociado a patologías neurodegenerativas). En Abril de 2008 tanto el laboratorio como el Departament de Salut de la Generalitat comunicaron “resultados muy positivos”. Existe interés por comercializar el producto en Europa y EE.UU.

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32 Spray de THC/CBD Existen 9 ECAs controlados con placebo publicados entre 5 de los 9 ensayos estuvieron parcialmente financiados por el laboratorio que desarrolla el producto. En casi todos los estudios el spray o el placebo se añaden a la medicación habitual de los pacientes.Tras la conclusión de ensayos clínicos se ofrece a los pacientes participar en estudios abiertos de extensión a largo plazo. Se permite a los pacientes administrarse un máximo de 48 aplicaciones al día. La mediana de aplicaciones después de 2 semanas es entre - Tres más no publicados y financiados por el laboratorio

33 Spray de THC/CBD Alivio sintomático del dolor en esclerosis múltiple:
En un ECA sobre 66 pacientes durante 5 semanas (2% de pérdidas) el spray demostró mejoría en escalas numéricas relativas a intensidad media de dolor e interrupción de sueño. ( Rog et al, 2005) Otro ECA similar (122 pacientes con EM, 5 semanas, 70% en tratamiento con opioides) también ha encontrado disminución en escalas numéricas de dolor (media de reducción: puntos frente a -0.52, p<0.01) y disminuciones discretas pero estadísticamente significativas en puntuaciones de calidad de sueño, índice de discapacidad provocado por el dolor e impresión general del paciente (Nurmikko et al, 2007) Mejorías de pequeña magnitud pero estadísticamente significativas Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005;65: Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain. 2007;133:210-20

34 Las gráficas ilustran la mejoría en las escalas numéricas de dolor y alteraciones del sueño en 66 pacientes a 4 semanas Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005;65:

35 Spray de THC/CBD Disminución de espasticidad en esclerosis múltiple:
Dos ECAs (n=337 pacientes, t= 42 días) han encontrado diferencias estadísticamente significativas en distintos indicadores relacionados con espasticidad (escalas numéricas de espasticidad, impresión general de cambio, cuestionarios de calidad de vida). No se han encontrado diferencias en escala de Asworth. (Collin et al, 2007; Wade et al, 2003) En estudios abiertos de seguimiento a largo plazo (n=137 pacientes) durante una media de 434 días (rango: ) se ha demostrado el mantenimiento de los beneficios a largo plazo. Sin embargo, el 42,3% de los pacientes abandonó el tratamiento por falta de eficacia. (Wade et al, 2006) Alivio de síntomas urinarios en esclerosis múltiple: Un ECA (n=135, t=10 semanas) demostró disminución en episodios de nicturia (-1.28, p=0.01), número de vaciados al día (-0,85, p=0.007) y escala de severidad de síntomas (-1.16 puntos, p=0.001). El 86% de los pacientes percibió mejoría con spray bucal de THC/CBD frente al 38% con placebo (OR:2.56, p=0.005) (de Ridder et al, 2006) Collin C, Ambler Z, Kent R, McCalla R. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis Eur J Neurology 2007;14:290–296. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;12(5): Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clinical Rehabilition 2003;17:18-26 de Ridder D, Constantinescu CS,Fowler C, Kavia R, Sarantis N. Randomised controlled study of cannabis-based medicine (Sativex®) in patients suffering from multiple sclerosis associated detrusor overactivity. 22nd Congress of the ECTRIMS, September 2006, Madrid, Spain.

36 Las disminuciones de puntuación en escalas analógicas visuales para distintos síntomas se mantienen durante al menos 50 semanas, sin embargo hubo muchos abandonos (48%),la mayoría en primeras semanas. El 70% por pérdida de eficacia (no ef. Adversos). Los autores sugieren que entre los que funciona inicialmente va bien Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;12(5):

37 Spray de THC/CBD Los efectos adversos en estudios a largo plazo fueron frecuentes pero en general de escasa gravedad y no produjeron interrupción de tratamiento en la mayoría de los casos. (Wade et al, 2006) Se ha descrito la aparición de convulsiones en 3 pacientes, aunque es cuestionable la relación con el spray bucal de THC/CBD. (Wade et al, 2006) En tres ensayos clínicos se citan las alteraciones de la memoria y la atención como efecto adverso poco frecuente pero posible (Wade et al, 2006; Collin et al, 2005; Rog et al,2007) Efectos adversos (n:137) Nº de pacientes Dolor oral 28 (20,4%) Mareo 20 (14,6%) Diarrea 17(12,9%) Disgeusia 12 (8,8%) Sequedad de boca 9 (6,6%) Cefalea Cambios en la coloración dental 7 (5,1%) Estreñimiento Pérdida de peso Alteraciones en memoria y atención 6 (4,4%) Letargia Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;12(5): Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005;65: Collin C, Ambler Z, Kent R, McCalla R. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis Eur J Neurology 2007;14:290–296.

38 Spray de THC/CBD No se han registrado variaciones significativas en la cantidad de dosis diaria necesaria para alcanzar el efecto terapéutico (Wade et al 2004, Wade et al, 2006) Entre las personas que abandonan el tratamiento de forma brusca, el 8- 11% experimentan algún síntoma de abstinencia de carácter leve (interrupciones en el sueño, cansancio, disminución de apetito…)(Wade et al, 2006) No se ha descrito síndrome de abstinencia Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;12(5): Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Multiple Sclerosis 2004;10:

39 Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C
Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;12(5): LAS GRÁFICAS CORRESPONDEN A LA EVOLUCION TEMPORAL EN EL NUMERO DE ADMINISTRACIONES DIARIAS NECESARIAS PARA ALCANZAR EFECTO TERAPEUTICO Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Multiple Sclerosis 2004;10:

40 Spray de THC/CBD Patología Síntoma n dias Resumen resultados Ref
Lesión medular Dolor neuropatico 117 21 Medicación bien tolerada con pocos efectos adversos. Diferencias significativas de escasa magnitud en end-points seccundarios Berman J et al , 2007 Artritis reumatoide Dolor 58 35 Mejoría en dolor Blake DR et al, 2006 Avulsión plexo braquial 48 14 No encuentran mejora en resultado principal (cantidad de dolor en escala lickert) pero sí en calidad de vida y sueño Berman JS et al,2004 Disminución del dolor y mejora del sueño (pequeña pero estadisticamente significativa) Berman J et al, 2003 Varias 34 84 Mejoría del dolor en general. Efectos adversos presentes, similares a otros psicofármacos para el dolor Notcutt W et al,2004 Berman J & the Sativex Spinal Cord Injury Study Group, Bosworth T2 Guy G & Stott C. Sativex® in the Treatment of Central Neuropathic Pain due to Spinal Cord Injury: A Randomised Controlled Study. abstract presented at British Pain Society, Annual Scientific Meeting, April 2007 Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006;45(1):50-2. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain ;112(3): Berman J, Lee J, Cooper M, Cannon A, Sach J et al. Efficacy of two cannabis-based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Anaesthesia, 2003;58:938 Notcutt W, Price M, Miller R, Newport S, Phillips C et al. Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 'N of 1' studies. Anaesthesia 2004;59(5):440-52

41 En resumen… Dronabinol (THC sintético):
Ha mostrado eficacia en el tratamiento de nauseas y vómitos asociados a quimioterapia y síndrome de caquexia-anorexia por SIDA (Nivel de evidencia Ia) Su efecto analgésico sinérgico con opiáceos y sus efectos beneficiosos en síntomas de esclerosis múltiple también están demostrados en un único ensayo con pocos pacientes (Nivel de evidencia Ib). La vía de administración constituye el principal inconveniente del fármaco. Nabilona (Análogo sintético del THC): Ha mostrado eficacia en el tratamiento de nauseas y vómitos asociados a quimioterapia y síndrome de caquexia-anorexia por SIDA (Nivel de evidencia Ib) Disminuye el dolor y facilita el manejo de síntomas en pacientes con cáncer avanzado (Nivel de evidencia IIb) Presenta similares inconvenientes a dronabinol Spray de THC/CBD: En ensayos clínicos de Fase II-III ha demostrado eficacia en el alivio sintomático ( dolor, espasticidad, síntomas urinarios, sueño) de esclerosis múltiple (Nivel de evidencia Ib). Su vía de administración resulta adecuada para un efecto terapéutico Son necesarios más estudios para establecer sus indicaciones, pero los datos disponibles sugieren que se trata de un fármaco que puede ser útil en el manejo sintomático de diversas patologías.

42 ¿ Qué opinan los profesionales?
¿ Qué hacen los pacientes? ¿Qué dice la ciencia? ¿ Cómo podemos intervenir?

43 ¿Qué opinan los profesionales?
Existen pocos estudios sobre opiniones de profesionales, con resultados contradictorios. En una encuesta realizada sobre 960 médicos (de familia, internistas y ginecólogos) en EE.UU., con una tasa de respuesta del 66,7%, el 39% se manifestó en contra del uso de marihuana con fines médicos, el 36% a favor y el 25% no sabe/no contesta. Los planteamientos y actitudes de tipo moral en relación con el uso de drogas entre los profesionales se asoció (p<0.01) con actitud desfavorable hacia el uso terapéutico del cannabis. (Charuvastra et al. 2005) En otra encuesta realizada a 1035 miembros de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (tasa de respuesta : 44%), un 44% de los profesionales refería haber recomendado marihuana a alguno de sus pacientes para el control de nauseas y vómitos asociados a quimioterapia. El 54% de los oncólogos encuestados opinan que la marihuana debería estar disponible como medicamento de prescripción y el 49% la recetaría si fuera legal. (Doblin et al, 1991) Siguiendo una metodología muy parecida al estudio anterior, otros autores han obtenido conclusiones muy distintas (Schwartz et al, 1997). Aunque el 67% de los 1153 oncólogos encuestados en este estudio son favorables a la consideración de la marihuana como medicamento, sólo el 2% la ha recomendado marihuana y el 1,2% la recetaría de forma habitual. Comentar los sesgos, conflictos de interés. Estudios antiguos y en EEUU Charuvastra A, Friedmann PD, Stein MD. Physician attitudes regarding the prescription of medical marijuana. J Addict Dis. 2005;24:87-93. Doblin RE, Kleiman MA. Marijuana as antiemetic medicine: a survey of oncologists' experiences and attitudes. J Clin Oncol. 1991;9:1314-9 Schwartz RH, Voth EA, Sheridan MJ. Marijuana to prevent nausea and vomiting in cancer patients: a survey of clinical oncologists. South Med J ;90: .

44 ¿Qué hacen los pacientes?
Objetivo: Descripción de patrones de autoadministración de cannabis con fines terapéuticos . Diseño: Encuesta retrospectiva Participantes: pacientes autoseleccionados. Resultados principales: El uso de cannabis con fines terapéuticos se asocia con edad joven, sexo masculino y uso recreativo previo (p < 0.001). El 35% de los usuarios de cannabis lo utilizaban 6-7 veces a la semana. El 68% consideraba que el cannabis aliviaba los síntomas de su enfermedad con efectos adversos soportables El 70% utilizaba la vía fumada como habitual, pero también se emplean la infusión (42%) y la vía oral (31%) . Indicación N % Mediana en años (intercuartiles) Esclerosis múltiple 249 11,61 3 (2-6) Neuropatías 239 11,14 4 (2-8) Dolor crónico 235 10,96 2 (2-9) Depresión 172 8,02 6 (3-10) Artritis 155 7,23 Problemas GI 84 3,92 5(2-10) Alergia 62 2,89 3(2-7) Lumbalgia 4(2-9) Motivos para abandono de uso terapéutico N % No podían encontrar suministro 207 7 No lo podían permitir económicamente 169 5,7 Efectos adversos desagradables 40 1,3 Falta de eficacia 25 1 Efectos psicológicos desagradables 20 0,7 El principal fallo de este articulo es el MËTODO DE SELECCIÓN DE PARTICIPANTES Ware MA, Adams H, Guy GW .The medicinal use of cannabis in the UK: results of a nationwide survey. Int J Clin Pract. 2005;59:291-5.

45 ¿Qué hacen los pacientes?
Patología n % cannabis Comentarios Ref Enfermedad de Parkinson 630 25 El 49% de los fumadores encontraron mejoría subjetiva en temblor, bradicinesia y/o rigidez Venderova et al, 2004 Esclerosis múltiple 420 17 La mayoría de los fumadores encuentran mejoría en espasticidad Page et al, 2003 VIH-SIDA 252 23 50% refieren mejoría subjetiva en depresión, ansiedad, apetito, dolor Prentiss et al , 2004 Dolor neuropático 209 12 Descripción epidemiológica. Las indicaciones más frecuentes fueron dolor miofascial en cabeza y cuello, esclerosis múltiple y postquirúrgico Ware et al, 2003 143 27 27% utilizan cannabis habitualmente para alivio de síntomas, el 42% refiere problemas de memoria como efecto adverso Woolridge et al, 2005 112 100 Más del 80% refieren mejoría en dolor, espasticidad y temblor Consroe et al, 1997 Venderova K, Ruzicka E, Vorisek V, Visnovsky P. Survey on cannabis use in Parkinson's disease: subjective improvement of motor symptoms. Mov Disord Sep;19(9): Page SA, Verhoef MJ, Stebbins RA, Metz LM, Levy JC. Cannabis use as described by people with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci Aug;30(3):201-5 Prentiss D, Power R, Balmas G, Tzuang G, Israelski DM Patterns of marijuana use among patients with HIV/AIDS followed in a public health care setting. Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ Cannabis use for chronic non-cancer pain: results of a prospective survey. J Acquir Immune Defic Syndr Jan 1;35(1):38-45. Woolridge E, Barton S, Samuel J, Osorio J, Dougherty A, Holdcroft A. Cannabis use in HIV for pain and other medical symptoms. J Pain Symptom Manage Apr;29(4): Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol. 1997;38(1):44-8.

46 ¿Qué hacen los pacientes?
Patología n % cannabis Comentarios Ref Esclerosis lateral amiotrófica 131 11 60% encuentran moderada eficacia en anorexia, depresión y espasticidad Amtmann et al, 2004 Anemia falciforme 86 36 70% encuentran mejoría en dolor , depresión y ansiedad. Al 80% les gustaría participar en ensayos clínicos Howward et al, 205 Hiperemesis gravídica 84 100 90% encontraron eficacia para alivio de nauseas Westfal et al, 2005 Síndrome de Tourette 64 28 El 90% encontraron mejoría Muller, 1998 VIH-SIDA 41 Los fumadores de cannabis mostraban mejor adherencia al tratamiento. Los autores relacionan ambos resultados de Jong, 1997 No sEstudios retrospectivos sobre uso de cannabis (fundamentalmente marihuana) con fines terapéuticos Mediciones heterogéneas sobre efectos subjetivos Diferencias en metodología, emplazamiento, diseño de cuestionarios… Importancia del sesgo de (auto)selección Tasa de respuesta a los cuestionarios muy variable (17-85%) Escasa información sobre motivaciones, pauta de consumo (duración, intensidad…), efectos adversos… e incluyen más antiguos (nauseas cáncer) Amtmann D, Weydt P, Johnson KL, Jensen MP, Carter GT. Survey of cannabis use in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hosp Palliat Care Mar-Apr;21(2): Howard J, Anie KA, Holdcroft A, Korn S, Davies SC. Cannabis use in sickle cell disease: a questionnaire study. Br J Haematol Oct;131(1):123-8. Westfall RE, Janssen PA, Lucas P, Capler R. Survey of medicinal cannabis use among childbearing women: patterns of its use in pregnancy and retroactive self-assessment of its efficacy against 'morning sickness'. Complement Ther Clin Pract Feb;12(1):27-33. Muller-Vahl KR, Kolbe H, Schneider U, Emrich HM. Cannabinoids: possible role in patho-physiology and therapy of Gilles de la Tourette syndrome. Acta Psychiatr Scand Dec;98(6):502-6. de Jong BC, Prentiss D, McFarland W, Machekano R, Israelski DM. Marijuana use and its association with adherence to antiretroviral therapy among HIV-infected persons with moderate to severe nausea. J Acquir Immune Defic Syndr Jan 1;38(1):43-6.

47 ¿Qué hacen los pacientes?
Las encuestas retrospectivas y casos anecdóticos no aportan información válida sobre la eficacia y seguridad del cannabis como herramienta terapéutica. La aportación más importante de este tipo de estudios es que, en conjunto, ponen de manifiesto que una proporción significativa de pacientes con determinadas patologías (enfermedades neurodegenerativas, VIH-SIDA) utilizan cannabis para el control de algunos síntomas El uso terapéutico aparece asociado a factores: sexo masculino, edad inferior a años, uso previo de cannabis y otras drogas ilegales (Ware et al, 2005; Page et al, 2003; Consroe et al 1997) Desde la perspectiva del Médico de Familia puede ser importante plantear esta cuestión de forma más o menos explícita en determinadas circunstancias Señalar lo de las posibles dianas terapéuticas, por ejemplo el Gilles de la Tourette Ware MA, Adams H, Guy GW .The medicinal use of cannabis in the UK: results of a nationwide survey. Int J Clin Pract. 2005;59:291-5. Page SA, Verhoef MJ, Stebbins RA, Metz LM, Levy JC. Cannabis use as described by people with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci Aug; Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol. 1997;38:44-8.

48 ¿Qué dice la ciencia? En un ensayo sobre 20 pacientes VIH+, la administración de cigarrillos de marihuana (3 al día) durante 20 días no produjo alteraciones en carga viral y recuentos linfocitarios en comparación con placebo (Abrams et al, 2003) En dos ECAs de menos de una semana de duración, la marihuana mejoró la neuropatía sensitiva asociada a VIH (n:20 pacientes) (Abrams et al, 2007) y se asoció con ganancia de peso en pacientes con caquexia-anorexia asociada a SIDA (n:15) (Haney et al 2005) Los estudios se llevan a cabo con un número escaso de pacientes, fumadores habituales de cannabis a los que se administra marihuana de baja potencia Leer MAT Y MET parece sacado de película de los HERMANOS MARX Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, Shade SB, Elbeik TA, Aweeka FT et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Annals of Internal Medicine 2003;139: Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: A randomized placebo-controlled trial. Neurology ;68: Haney M, Rabkin J, Gunderson E, Foltin RW. Dronabinol and marijuana in HIV(+) marijuana smokers: acute effects on caloric intake and mood. Psychopharmacology (Berl) 2005;181(1):170-8.

49 ¿Qué dice la ciencia? Los datos son escasos y no permiten tomar decisiones clínicas basadas en evidencias ni orientar a los pacientes. El nulo interés de la industria farmacéutica y las trabas de tipo político hacen prácticamente imposible la investigación clínica con sustancias fiscalizadas. Nº de estudios científicos (ensayos clínicos + abiertos) publicados en MEDLINE entre 1992 y 2008 nº de estudios Número total de pacientes media de días (rango) Dronabinol 30 4175 43 (1-365) Spray THC/CBD 14 1544 70 (14-434) Cannabis fumado 8 112 7,2 (1-21)

50 No hacer nada/”la droga es mala”/”haga usted lo que quiera”
Paciente que fuma cannabis con fines terapéuticos Paciente que consulta en relación con usos terapéuticos Paciente joven, con patología susceptible de automedicación con cannabis No hacer nada/”la droga es mala”/”haga usted lo que quiera” Abordar el asunto Ventajas: -Ayudamos al paciente en su toma de decisiones - Cumplimos nuestra función como profesionales sanitarios Ventajas: Nos quitamos de encima el problema Inconvenientes: No ayudamos al paciente Inconvenientes: Implica hablar en profundidad con el paciente sobre sustancias fiscalizadas

51 Aspectos a explorar y/o abordar:
Objetivo: Facilitar el que paciente tome las decisiones que considere más adecuadas sobre su salud, de forma razonada y utilizando datos y argumentos de tipo científico y no moral. Herramienta: Entrevista clínica (uso de preguntas abiertas, exploratorias, que faciliten el proceso de comunicación) Aspectos a explorar y/o abordar: Patología a tratar Expectativas, creencias y actitudes hacia el cannabis Experiencia previa con la sustancia Grado de control sintomático con fármacos de prescripción. Alternativas terapéuticas Vía de administración Variedad y potencia de planta Efectos adversos Contraindicaciones y posibles interacciones farmacológicas Aspectos legales INDICADO, NO UNIVERSAL Herramienta- ¿ha oído sobre cannabis?¿se ha planteado utilizarlo? Podemos hablarlo… Se trata de proponer, dialogar, intercambiar puntos de vista Indicación.- No es lo mismo nauseas y vómitos en QT que glaucoma Expectativas y creencias.- “El cannabis es natural”

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53 Aspectos legales: El consumo en espacios privados es una actividad no sancionable desde cualquier punto de vista. El consumo o la tenencia de drogas en espacios públicos constituye una infracción grave a la seguridad ciudadana, sancionable por vía administrativa con multa de 300,01 a ,1 euros. La venta de cannabis constituye un delito, castigado por vía penal con penas de prisión mayor de 1 a 3 años. La venta o donación de la mínima cantidad psicoactiva de cannabis es susceptible de ser castigada por vía penal El consumo compartido entre “adictos” no es sancionable por vía penal No existe una cantidad mínima que pueda poseerse para uso propio, tampoco para uso terapéutico Papel de los “clubs de consumidores”

54 El primer ejemplo es un caso de INTERFERENCIA POLITICA con una ARGUMENTACION POBRE
El segundo ejemplo es una EXAGERACION , los FARMACEUTICOS y MEDICOS CATALANES hagan competencia a NARCOTRAFICANTES En definitiva se mezcla el USO RECREATIVO con el TERAPEUTICO. TIRON DE OREJAS PARA POLITICOS, PRENSA, CIENTIFICOS Y ANTIPROHIBICIONISTAS Hablamos de la SALUD y el BIENESTAR de los PACIENTES que es a lo que nos debemos

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