Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos

Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos
Montse Tuset Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 18 de Noviembre de 2008

Inh fusión: enfuvirtide ó T-20 Inh correceptores: maraviroc Análogos nucleósidos zidovudina didanosina estavudina lamivudina emtricitabina abacavir zalcitabina Análogos nucleótidos tenofovir No nucleósidos efavirenz nevirapina Inhibidores de la proteasa amprenavir/fos- atazanavir darunavir indinavir lopinavir/RTV nelfinavir saquinavir ritonavir (RTV) tipranavir Inhibidores de la integrasa: raltegravir

Interacciones de los antirretrovirales
Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Principales fármacos contraindicados/alternativas Etanol Drogas de abuso Estabilizadores de humor Metadona Antidepresivos Antipsicóticos Recomendaciones

Conceptos de Farmacocinética
AUC Cmin Cmax

Vías de eliminación Fase II Fase I
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates.

Vías de eliminación (I)
-metabolismo -glicoproteina P Efecto de primer paso -metabolismo -glicoproteina P ej saquinavir, midazolam Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates.

8th CROI 2001 20% en VIH* 40% en VIH* *Gotzkowsky. ICAAC 1999

Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática Toxicidad (Inicio inmediato) de fármaco Concentraciones terapéuticas plasmática Inducción enzimática Eficacia Concentración (Inicio lento) Lüllmann H et al. Altas de Farmacología.1992

Clase Antirretroviral Es substrato de: Es inductor de: Es inhibidor de: ITINN Efavirenz CYP2B6, 3A4 glucuronidación CYP3A4 (in vivo), 2B6 CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro) Nevirapina CYP3A4, 2B6, 2D6 CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6 -- Etravirina TMC125 CYP3A4, CYP2C9/19 CYP3A4 CYP2C9/19 IP Atazanavir CYP3A4 glucuronidación CYP3A4, UGT 1A1 Darunavir/rito CYP3A4, 2D6 Fosamprenavir Indinavir Lopinavir/rito 3A4 (induce su propio metabolismo) Glucuronidación, CYP2C9/19. Potente: CYP3A4 Nelfinavir CYP3A4, 2C19, 2D6 CYP3A4, CYP2B6 Ritonavir CYP1A2, 2C9/19, 2B6 Moderado: 2D6 Saquinavir Tipranavir/rito Moderado: 1A2 Leve: 2C9 Glucuronidación? (intestinal>hepático), 2D6 IF Enfuvirtide Péptido (catabolismo a aa). AntagCCR5 Maraviroc Inh integr. Raltegravir UGT1A1

Metabolismo - Glucuronidación

Imidazólicos: Ketoc>Itrac>Voric>Fluconazol
Macrólidos: Eritro>Claritro>>Azitromicina IP: RTV>IDV/APV>NFV>SQV>LPV atazanavir

Inducción enzimática NÚCLEO Fármaco substrato Metabolito
Antagonistas del calcio Ciclosporina Triazolam Lovastatina Eritromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Sildenafilo Rifampicina Fenitoína Ritonavir Hierba de S. Juan Aumento actividad CYP3A4 Co-represor Co-activador PXR RXR Maquinaria de transcripción Hígado e intestino Fármaco Inductor Inducción enzimática Adaptado de Wilkinson et al. NEJM 2005;352;

Inhibición enzimática
Fármaco Inhibidor Enzima Citocromo P450 Inhibición enzimática

Tipranavir Co-Administration with Ritonavir
Ej 2: Tipranavir Co-Administration with Ritonavir Mean Plasma Tipranavir Concentration (M) 125 100 75 50 25 Target 2 4 6 8 10 12 4x Cmaxss 9x greater exposure at steady-state Time (h) 48x Cminss TPV/r 500/200mg TPV 500mg alone TPV a substrate for both CYP3A4 and P-gp TPV exposure markedly enhanced with RTV co-administration Back D.

Farmacos con riesgo de IT. Substratos
Alternativas (I) Antihistamínicos no sedantes Procinéticos: cisaprida Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, flecainida benzodiazepinas: midazolam, triazolam Antimigrañosos derivados ergotamina Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenobarb. Anticoagulantes: Sintrom ® Anticonceptivos orales cetirizina, (loratadina, fexofenadina) metoclopramida Opiáceos : fentanilo parche (Durogesic®) codeína, morfina Monitorizar estrechamente lorazepam sumatriptan Monitorizar estrechamente Utilizar métodos de barrera Drogas de abuso: éxtasis gabapentina vigabatrina levetiracetam (↓)valproico (↓)lamotrigina

Farmacos con riesgo. Alternativas
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS Macrólidos: eritromicina, claritromicina Azitromicina Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol Fluconazol, Anfo B Antihistamínicos H2: cimetidina Ranitidina, famotidina INDUCTORES ENZIMÁTICOS Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina Ac valproico Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina

Interacciones etanol-IP
Un 25% VIH+ consumen alcohol de forma importante Etanol Crónico: Å CYP2E1/3A Agudo: inhibidor enz. ¿El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de los IP? Niveles plasmáticos en 2 situaciones NFV: AUC comparable y 17% mayor a GC. IDV: AUC comparable y similar GC. Ausencia de etanol >70 bebidas/mes Ingesta aguda hasta conc etanol mg/dL) n=35 (27 NFV; 8 IDV) <30 bebidas/mes Ausencia de etanol (Grupo control: GC) Estratificación según consumo Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta aguda ó crónica = efecto (Aweeka F. Abst#545. CROI 2003)

Interacciones etanol - Efecto Antabús
Contenido en etanol de: Norvir® solución oral (43% v/v) Norvir cápsulas (12% p/p) Kaletra® solución oral (42%) Aptivus cápsulas (7% p/p =100 mg/cáps) Contenido en propilenglicol de: Agenerase® solución oral (550 mg/mL). Evitar combinación Ausencia de interacción clínicamente importante Abacavir - etanol Evitar asociación con - Disulfiram - Metronidazol - Sulfonilureas Efecto Antabús

Drogas de abuso Éxtasis/anfetaminas : (CYP2D6)
Henry JA.Fatal interaction between ritonavir and MDMA. The Lancet 1998;352:1751. RTV: evitar o reducir dosis un 75%. Cocaína Coliesterasas (32-49%) Hidrólisis/carboxiesterasas  ecgonina (35-45%) CYP3A4  ↑ norcocaína (<10%)….. ↑ toxicidad Mayor riesgo si déficit de colinesterasas Riesgo con inhibidores (↑cocaína) y con inductores ( ↑ norcocaína) Significado clínico incierto. Gammahidroxibutirato: SQV/RTV: Harrington RD. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159: Precaución con inhibidores enzimáticos. Heroína: Esterasas plasmáticas  6-monoacetilmorfina y morfina Morfina  glucuronidación a M6G (activo) NFV/RTV: monitorizar Sd abstinencia Å Antoniou T & Tseng A.

Estabilitzadors de l´humor
Metabolisme Efecte inductor/inhibidor enzimàtic Risc dínteracció amb els antirretrovirals Carbonat de liti No es metabolitza No s’han descrit interaccions amb antiretrovirals, però si toxicitat en pacients HIV amb nivells normals Valproat Es metabolitza principalment per glucuronidació i minoritàriament per oxidació (2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1). Actúa com a inhibidor de la glucoronidació i com a inhibidor dèbil de 2C8/9, 2D6 i 3A4. També actúa com a inductor dèbil del 2A6. S’ha descrit augment de zidovudina però no es recomana ajust de dosi, si vigilància de toxicitat per zidovudina. Alguns autors han observat reduccions dels nivells de valproic amb Kaletra®, mentre que altres no. Precaució amb les combinacions que incloguin ritonavir. Es recomana monitoritzar els nivells plasmàtics. Carbamacepina Te un important metabolisme hepàtic, majoritàriament per 3A4 i minoritàriament per 2C8/9. És un Inductor potent de 3A4, 1A2, 2B6, 2C8/9 i 2C19. Pot disminuir el nivells dels inhibidors de la proteasa i dels no nucleòsids. S’ha descrit fracàs terapèutic amb indinavir (no potenciat amb ritonavir). Per aquest motiu, no es recomana lássociació amb efavirenz. Ritonavir pot augmentar nivells de carbamacepina Lamotrigina Es metabolitza per glucuronidació Ritonavir i nelfinavir podríen reduir les seves concentracions per increment de la seva glucuronidació. En combinació amb Kaletra® es recomana doblar la dosi. Molta precaució, doncs léfecte probablement es produeixi pel RTV, que forma part de moltes combinacions. Topiramat Sélimina principalment inalterat a través de lórina (70%) i té poc metabolisme hepàtic. És un inhibidor dèbil del 2C19 i un inductor dèbil del 3A4. Teòricament no seria désperar que topiramat presentés interaccions clínicament importants amb els antirretrovirals per la seva eliminació renal, però no es disposa dínformació pràctica al respecte. Liti: no sésperen interac, pq no es metabolitza.

Ac valproico – LPV/r NO interacción SI interacción N=8 pacientes VIH+
LPV/r 400/100 mg c/12 horas + 250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin cambios signif. Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif. Un paciente VIH+, 30 años 250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC 495 mol/L 238 mol/L ac valproico En el estudio de Di Cenzo, tampoco se observó efecto significativo de valproico sobre EFV (se compararon los datos PK de EFV en 11 pacientes tratados con EFV 600 mg c/24 + valproico 250 mg c/12h con los niveles de pacientes seropositivos que no recibían valproico. ↓ 48% valproico posible + glucuronidación por RTV Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1): DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:

Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos)
Ajuste dosis día +23 según la  Cmin lamotrigina (dia +20/+10): 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):

Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h Interacción sin importancia
Lamotrigina sola Lamotrigina + ATV 400 mg/24h Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h Interacción sin importancia ↓32% AUC lamotrigina Burger D. [abstract 566]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007. ATVQ UGT 1A1y aumenta Bilirrubina; ATV/r Å UGT 1A4 y reduce lamotrigina Estudio en voluntarios sanos con una dosis única de 100 mg de lamotrigina tras dosis múltiples de ATV ó ATV/r.

↑Carbamacepina - LPV/r
Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina inicio LPV/r … somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ. stop LPV/r; inicio NFV. Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ. En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron. …. Riesgo de reducción de las concentraciones de ARV ↓ dosis CBZ % cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP Bates DE, et al. Ann Pharmacother Jun;40(6):

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis
CBZ EFV CBZ + EFV EFV + CBZ CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis Utilizar otros antiepilépticos Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

Fenitoína  Lopinavir/r ¿?
No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9) New antiretrovirals (III) (Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003) Probable imp. clínica Evitar/ monitorizar Considerar ↑LPV/r Recordar PK no lineal de fenitoína (PHT) n=24 volunt. Sanos 70kg LPV: AUC 33% Cmin 46% PHT: AUC/Cmin 30% RTV: AUC 28% Cmin 47%

Interacciones con metadona (I)
Metab metadona: CYP3A4>>GT Naltrexona: cetoreductasa>GT

Efavirenz reduce el AUC de Buprenorfina, pero no induce abstinencia en individuos con dependencia a opiáceos Approx 50% decrerase in Buprenorphine exposure No clinical opioid withdrawal RTV aumentó un 57% el AUC de buprenorfina, mientras que kaletra y NFV no la modificaron. No hubieron síntomas de abstinencia. McCance-Katz EF, Moody DE, Smith PF, Morse GD, Friedland G, Pade P, et al. Interactions between buprenorphine and antiretrovirals. II. The protease inhibitors nelfinavir, lopinavir/ritonavir, and ritonavir. Clin Infect Dis Dec 15;43 Suppl 4:S La mayoría de opiáceos se eliminan por el CYP 3A4: fentanilo, buprenorfina, RTV 900 mg/día aumentó un 174% el AUC de fentanilo. Loperamida se glururonida (con RTV 200 mg/12h: ausencia de toxicidad SNC) TPV/r reduce el AUC de loperamida 63% Tramadol 2D6 Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona en pacientes con dependencia a opiáceos tratados con EFV McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653

Ausencia sd. abstinencia Estudio abierto no aleatorizado
Pharmacokinetic Interactions between Buprenorphine/Naloxone and Tipranavir/Ritonavir in HIV-Negative Subjects Chronically Receiving Buprenorphine/Naloxone Buprenorfina AUC Cmin ↓14% Cmax (↓ 80% norbuprenorfina) Naloxona ↓44% AUC Ausencia sd. abstinencia Estudio abierto no aleatorizado pacientes VIH – y estabilizados (mín 3 semanas) con buprenorfina+ naloxona +TPV/r x7 días Tipranavir (vs control hist): ↓ 26% AUC ↓ 39% Cmin …posible ↓ eficacia TARV? Bruce R, et al. ICAAC 2008, abstr A-967a

Tractament de la depressió
Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic Risc s´interacció amb els antirretrovirals ISRS Fluoxetina Majoritari: 2C8/9, 2D6. Minoritaris: 1A2, 2B6, 2C19, 2E1, 3A4. Te un metabolit (norfluoxetina) amb activitat similar a fluoxetina. Inhibidor potent de 2D6. Inhibidor moderat de 1A2, 2C19. Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 3A4. Ritonavir podría incrementar-ne els efectes per reducció de la seva eliminació, pero no es precisa ajust previ de dosi. Fluoxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Paroxetina Majoritari: 2D6 Inhibidor potent de 2D6 Inhibidor moderat de 2B6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19 i 3A4. Ritonavir podría incremetar-ne els nivells; però fosamprenavir/ritonavir va reduir les concentracions de paroxetina aprox un 50%. Paroxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Citalopram Majoritaris: 2C19 i 3A4. Minoritaris: 2D6. Inhibidor dèbil de 1A2, 2B6, 2C19 i 2D6. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Escitalopram Minoritari: 2D6. Te dos metabolits actius: S-desmetil- i S-didesmetil-. Inhibidor dèbil de 2D6 Sertralina Extens metabolisme de primer pas. Majoritaris: 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4. Inhibidor moderat de 2B6, 2C19, 2D6 i 3A4. Inhibidor dèbil de 1A2 i 2C8/9. Sertralina podría aumentar les concentraciones dels IP i també les de EFV i NVP. Fluvoxamina Majoritaris: 1A2, 2D6. Inhibidor potent de 1A2 i 2C19. Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 2D6, 3A4. Ritonavir pot incremetar-ne els nivells. Fluvoxamina podría incementar les concentracions de NFV. 18 voluntarios sanos recibieron 20 mg escitalopram+ RTV600 mg (DU): no se observó IT (web Toronto)

Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic Risc dínteracció amb els antirretrovirals ISRN Mirtazapina Majoritaris: 1A2, 2D6, 3A4. Minoritari: 2C8/9. Inhibidor dèbil de 1A2 i 3A4. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Venlafaxina Majoritaris: 2D6 i 3A4. Minoritaris: 2C8/9 i 2C19. Te un metabolit actiu (0-demetil-) Inhibidor dèbil de 2B6, 2D6 i 3A4. Duloxetina Majoritari: CYP2D6, CYP 1A2 Inhibidor moderat CYP2D6 És probable una interacció amb ritonavir, encara que és difícil de predir-ne les conseqüències, doncs el ritonavir actúa com a inductor del CYP1A2 i inhibidor del CYP2D6. Duloxetina podría incrementar les concentracions de RTV (i també de NFV, IDV i NVP, encara que és probable que la interacció amb aquests sigui més petita). Altres Trazodona Majoritari: 3A4. Minoritari: 2D6. Inhibidor moderat de 2D6. Inhibidor dèbil de 3A4. Trazodona podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Bupropion Majoritari: 2B6 Minoritaris: 1A2, 2A6, 2C8/9, 2D6, 2E1, 3A4. Te 3 metabolits actius. Inhibidor dèbil de 2D6. Nelfinavir podria augmentar-ne nivells, mentre que nevirapina, efavirenz I ritonavir podríen reduir-los. Es recomana evitar lássociació amb NFV. TPV/r: ↓50% AUC bupropió (Lavrut T [abst P4.3/03]. EACS 07) EFV: ↓55% AUC bupropió (Robertson S [abst 761]. CROI 08) Trazodona 50 mg + RTV 4 dosis de 200 mg: reducció de láclariment de trazodona a la meitat amb increment del efectes 2º. Mirtazapina+ RTV risc sedació. Robertson S, Maldarelli F, Natarajan V, Formentini E, Alfaro R, Penzak S. Efavirenz Induces CYP450 2B6 Activity as Measured by Bupropion Hydroxylation in Healthy Subjects [abstract 761]. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, MA, February 3-6, 2008. Resumen: a diferencia de lo que se suponía, este estudio en voluntarios sanos (n=13) indica que EFV actúa como inductor del CYP2B6, por lo que podría reducir la eficacia de bupropión en su uso como antidepresivo o en la deshabituación del tabaco, así como la de otros fármacos que sean substratos del CYP2B6. Los voluntarios recibieron una dosis única de 150 mg de bupropión en ayunas, antes y después de 2 semanas de administración de EFV. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de bupropión y de su metabolito hidroxibupropión a lo largo de 48h. En presencia de EFV, se observó una reducción del 55% en el AUC de bupropión (substrato del CYP2B6) y una reducción del 34% en su Cmax, mientras que el AUC de OH-bupropión no se modificó. En este estudio, las variantes alélicas del CYP2B6 (G516T, C1459 y A785G) no influyeron significativamente sobre el metabolismo de bupropión, ni en presencia de EFV ni en su ausencia.

673 304 82 54  55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo. CROI 2008

Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica?
Estudio CHARTER (EEUU) Estudio observacional Pacientes tratados con ISRS (n=161) 76% recibían TARV (no especificado) aleatoriamente 222 niveles ISRS Basal 6 m seguimiento Dosis diaria media Concentraciones observadas en relación con las esperadas * Citalopram (n=61) 40 mg similares Escitalopram (n=49) 20 mg Fluoxetina (n=36) Paroxetina (n=29) 25 mg ↓80% Sertralina (n=29) 75 mg FPV/r redujo aprox. un 50% el AUC de paroxetina Blenke A, et al. Combined use of paroxetine and fosamprenavir/ritonavir: a pharmacokinetic interaction study in healthy volunteers [abstract 13]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Quebec, Canada, April 28-30, En un estudio en voluntarios sanos (n=26) Teóricamente RTV podría inhibir el metabolismo de paroxetina mediado por el CYP2D6. Resultado opuesto. Se excluyeron del estudio los metabolizadores lentos y ultrarápidos a nivel de CYP2D6. Diseño cruzado 13 voluntarios recibieron paroxetina 20 mg c/24h durante 10 días y, después de un período de lavado de 16 días, paroxetina a la misma dosis junto con FPV/r 700/100 mg c/12h otros 10 días. Los 13 voluntarios restantes realizaron la secuencia en el orden inverso. Completaron el estudio 22 voluntarios (7 hombres y 15 mujeres). FPV/r redujo aprox. un 50% el AUC de paroxetina. Los parámetros farmacocinéticos de FPV/r fueron similares a los datos históricos. La combinación fue bien tolerada. El mecanismo ¿Inducción de CYP2D6 ?(algunos estudios indican que es inducible, otros lo niegan). ¿vías metabólicas alternativas que pudieran ser inducidas?, ¿desplazamiento de proteínas plasmáticas?.... Esta reducción se observó en todos los individuos que participaron en el estudio. Se desconoce la posible repercusión clínica: a pesar de esta reducción en los niveles de paroxetina, no se observó alteración significativa en la concentracion plaquetaria de serotonina. Cualquier ajuste de dosis debería hacerse en función de los efectos clínicos (tolerabilidad y eficacia). *Modelo Bayesiano Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram, and Fluoxetine in HIV-infected Patients [abstract 574]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, February 25-28, 2007.

Antidepresivos IRSS Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor, and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos (n=36). 2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento: 1º panel recibió A) TMC114/r 400/100mg/12h B) Paroxetina 20mg/día (B) C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h 2º panel D) Sertraline 50mg/día E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h Darunavir sin cambios. ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día) ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día) Monitorización de la clínica y aumento de dosis del antidepresivo en caso necesario. Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, November, 2006.

Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic Risc s´interacció amb els antirretrovirals Triciclics Imipramina Important efecte de primer pas. Majoritaris: 2C19, 2D6. Minoritaris: 1A2, 2B6, 3A4. Te un metabolit actiu (desipramina). Inhibidor moderat de 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C19, 2E1. Ritonavir podría incrementar-en nivells (realitzar monitoratge nivells i ECG). Aquests antidepressius podrien incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Nortriptilina Majoritari: 2D6. Minoritaris: 1A2, 2C19, 3A4. Inhibidor dèbil de 2D6 i 2E1. Clomipramina Majoritaris: 1A2, 2C19 i 2D6. Minoritari: 3A4. Te un metabolit actiu (desmetilclomipramina). Inhibidor moderat de 2D6. Precaució: reduir dosis inicial antidepressiu 50% i monitoritzar Estudio con desipramina +RTV: aumento 145% AUC desipramina. Reducir dosis 50%. DELS IMAOS, fenelzina es metab per acetilació (poc risc IT) mentre que tranilcipromina te metab hepátic (risc elevat per l´estret marge)

Interacciones con productos naturales
Hierba de San Juan (Hypericum): Utilizado como antidepresivo 57% AUC de indinavir Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8. 35% aclaramiento plasmático de nevirapina (AUC) De Maat. AIDS 2001;15:420-1.

Tractament de les psicosi
Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic Risc dínteracció amb els antirretrovirals Antipsicotics tipics Haloperidol Majoritaris 2D6, 3A4 Minoritari 1A2 Inhibidor moderat de 2D6 i 3A4 Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les concentracions. EFV i NVP podrien reduir-les Haloperidol podria ↑Cp IP , NVP, EFV. Perfenacina Majoritari 2D6 Minoritaris 1A2, 2C8/9, 2C19, 3A4. Inhibidor dèbil de 2D6 RTV podría incrementar-ne les concentracions. Trifluoperacina Majoritari 1A2 RTV podría reduir-ne les concentracions. Flufenacina 2D6 Inhibidor dèbil de 2D6, 1A2, 2C8/9, 2E1. Clorpromacina Minoritaris 1A2 i 3A4 Te metabolits actius Inhibidor potent de 2D6 Inhibidor dèbil de 2E1 Clorpromacina podria incrementar les concentracions de NVP, NFV,IDV i RTV. Clozapina Majoritari 1A2 Minoritaris 3A4, 2D6, 2A6, 2C8/9, 2C19 Inhibidor moderat de 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2E1, 3A4 PI poden augmentar els nivells i augmentar risc de convulsio i hipotensio ortostatica. No es recomana lássociació amb RTV. Clozapina-RTV (CYP1A2).la monografia de clozapina contraindica lássociació.

Tractament de les psicosi
Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals Antipsicotics tipics Olanzapina Glucuronidació Minoritaris 1A2 i 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ritonavir pot disminuir els nivells (↓53% AUC olanzapina amb RTV 500 mg/12h en voluntaris sans) Quetiapina Majoritari 3A4 Minoritari 2D6 Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les concentracions. Ziprasidona Aldèhid oxidassa Minoritaris 3A4 i 1A2 Inhibidor dèbil de 2D6 i 3A4. Ritonavir pot augmentar nivells i consequentment efectes secundaris Risperidona Majoritari 2D6 a un metab. actiu. Minoritari 3A4. Kelly DV. Extrapyramidal symptoms with ritonavir/indinavir plus risperidone. Ann Pharmacother 2002;36: Jover F. Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction. Clin Neuropharmacol 2002;25: Lee SI. Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of risperidone, ritonavir and indinavir: a case report. Psychosomatics 2000;41:453-4. Aripiprazol Majoritari 3A4 i 2D6 Metabòlit actiu EFV i NVP podrien reduir-les

Tractament de la disfunció erèctil
Tto Administració Inconvenients avantatges Sildenafil# Oral Risc interacció amb IP (metabolisme CYP 3A4-2C9) augmentant nivells de sildenafil i conseqüentment ef. secundaris Perfil efectes secundaris Apomorfina Sublingual Interacció agonistes dopaminèrgics Ef. Secundaris: nausees, vertig. Rapidesa d’accio No interaccio IP, no metabolisme via P450 Alprostadil Injectable Transuretral Via administracio Contraindicacio relativa en pacients amb discràsies sanguínees Rapidesa d’acció Dispositius vacuum Aplicació i limitacions en erecció: lenta, no prolongada) No potencial interacció amb fàrmacs # EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de sildenafil; 10 mg c/72h de tadalafil o 2,5 mg c/72h per vardenafil.

Recomendaciones Inhibidores: - IP …. Inductores: - NVP, EFV …. CYP3A4
CYP2D6 Benzodiacepinas Monitorización clínica. Evitar midazolam, triazolam Neurolépticos Reducir dosis. Evitar pimozida, clozapina ISRS Margen terapéutico amplio. Monitorización clínica Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho. Reducir dosis 50% y monitorizar ↓ eficacia En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis progresivamente

Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos

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