TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2

Presentación del tema: "TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2"— Transcripción de la presentación:

1 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2
Maria josé Goñi s. Endocrinología H.navarra 5-7 abril 2011

2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2
1- HIPOGLUCEMIANTES ORALES 2- FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA 3- tratamiento combinado 4- INSULINOTERAPIA - insulina basal

3 Proyección global de la epidemia de Diabetes: 2003-2025 (en millones)
48,4 58,6 23,0 36,2 39,3 81,6 19,2 39,4 DISCUSSION The greatest increases in prevalence are predicted to occur in India, China, and the United States. Worldwide, there may be more than 300 million people with impaired glucose tolerance. The estimates are projections from 7 International Diabetes Federation regions listed below: Region Africa Eastern Mediterranean and Middle East Europe North America South and Central America South-East Asia Western Pacific 7,1 15,0 43,0 75,8 14,2 26,2 2003 = 194 millones 2025 = 333 millones Aumento del 72% Sicree R, et al. In: Gan D, ed. Diabetes Atlas. 2nd ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2003:15-71.; Zimmet P. AM J Med. 2005;118(suppl 2):3S-8S.

4 Estudio durante 4 años, 100 centros, 5400 adultos:
Prevalencia de DM2 del 12% población ( 4% no conocida) Prevalencia prediabetes 11.6% glucosa basal alterada 3.8% Intolerancia HC 8%

5 Porcentaje de población
Prevalencia estimada de la Diabetes 30 Hombres 24%-19% 23%-13% Mujeres 21.1 9%-3% 20.2 20 17.8 17.5 Porcentaje de población 12.9 12.4 10 6.8 Las cifras superiores corresponden a un estudio realizado en Navarra, por el Servicio de docencia e Investigación (estudio RIVANA), entre , con una muestra poblacional de 6500 personas mayores de 35 años, en un estudio de los factores de riesgo CV. 6.1 1.6 1.7 20-39 40-49 50-59 60-74 75+ Edad (años) OMI: 6% poblacion Harris, et al. Diabetes Care. 1998;21:

6 El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico
8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6 Retinopatía Diabética Ictus Incremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y ACV5 Primera causa de ceguera en adultos1,2 Nefropatía Diabética Enfermedad Coronaria Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4 Neuropatía Diabética Vasculopatia periférica Primera causa de amputación no traumática de EEII7,8 ¿Cáncer? 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

7 Control metabólico ≠ Control glucémico
R. Insulina Hiperinsulinismo Otros FRCV (tabaquismo…) Hiperglucemia Hipertensión Alt coagulación Dislipemia Alt fibrinólisis Obesidad Alt hematíes Así el control del paciente diabético debe basarse en el control multifactorial que permitirá minimizar la posibilidad de desarrollar complicaciones en estos pacientes. La acción sobre estos factores, determinará una mejoría de muchos de los marcadores de riesgos más recientemente conocidos, lo que nos indicará la buena “evolución” de ese paciente. Alt plaquetas Microalbuminuria Homocisteína Alt. Fn. endotelial Estrés oxidativo

8 Objetivos Glucémicos:
ADA, SED, AACE e IDF Índice Bioquímico ADA1/SED2 AACE3 IDF4 (Europa) HbA1C (%) < 7 ≤ 6,5 < 6,5 mg/dl mmol/L Glucemia ayunas Preprandial 5,0 – 7,2 ≤ 110 ≤ 6,0 < 110 < 6,0 Glucemia Posprandial < 180 < 10,0 ≤ 140 ≤ 7,8 < 145 < 8,0 Glucemia BedTime 6,0 – 8,3 ND Las distintas recomendaciones defienden distintas cifras de objetivo de control aunque siempre en el rango de 6,5-7% de cifra de HbA1C. Lo que es claro es que nunca se debe sentir el médico satisfecho con la estrategia terapéutica de un paciente, si esta cifra se encuentra muy por encima de estos límites. Se debe buscar el introducir una modificación terapéutica y monitorizar su eficacia, para mantener al paciente de forma prácticamente continua con cifras de “buen control”. 1American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29:S4–S36. 2 SED/SEC/SEMI/Gedaps. Av Diabetol 2005; 21 (supl 1). 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 4International Diabetes Federation. Septiembre 2005.

9 Asociación Americana de Diabetes (ADA 2011)
<150 Triglicéridos >40 cHDL <100 cLDL Control lipídico (mg/dl) <130/80 Tensión arterial (mmHg) <180 Glucemia postprandial (mg/dl) 70-130 Glucemia preprandial (mg/dl) <7 HbA1c (%) Control glucémico

10 Table 8—Summary of glycemic recommendations for adults with diabetes
A1C < 7.0%* Preprandial capillary plasma glucose 70–130 mg/dl (3.9–7.2 mmol/l) Peak postprandial capillary plasma glucose† 180 mg/dl (10.0 mmol/l) Key concepts in setting glycemic goals: ● A1C is the primary target for glycemic control ● Goals should be individualized based on: ● duration of diabetes ● age ● comorbid conditions. ECV ● hypoglycemia unawareness ● individual patient considerations ● More or less stringent glycemic goals may be appropriate for individual patients. ● Postprandial glucose may be targeted if A1C goals are not met despite reaching preprandial glucose goals ADA 2011

11 Conclusiones ADA Puede mantenerse el objetivo de control de HbA1c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa. El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53:

12 UKPDS: Observational data for a 1% decrease in HbA1c
Microvascular disease Any diabetes-related endpoint Diabetes- related death All cause mortality Peripheral vascular disease* Myocardial infarction Cataract extraction Stroke –5 21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19% –10 –15 Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA1c –20 † † ‡ –25 † † † –30 –35 –40 † –45 –50 *Lower extremity amputation or fatal PVD†P < ; ‡P = 0.035Error bars = 95% CIs –55 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. †

13 Historia Natural de la Diabetes Tipo 2
Glucosa en Plasma 100 200 150 300 250 350 Glucosa post-prandial mg/dl Glucosa en ayunas Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula- En comparación al valor normal Resistencia a la Insulina 200 % Nivel de Insulina 100 Función de la célula  -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre

14 Descenso progresivo de la función de la célula-beta
Extrapolación de la función de las células-beta anterior al diagnóstico 20 40 100 –4 6 –10 –8 –6 –2 2 4 80 60 –12 8 Diagnóstico de la diabetes Años después del diagnóstico Función de las células-beta (%, HOMA) Descenso progresivo de la función de la célula-beta El estudio UKPDS muestra que en el momento del diagnóstico, la función de las células- ya ha sido marcadamente comprometida hasta un 50%, y en los años siguientes al diagnóstico, el descenso de la función de las células- continuará. Por otra parte, la extrapolación de estos datos nos dice que la función de las células- en los enfermos del estudio UKPDS puede haber estado por debajo del nivel óptimo durante los 10 años anteriores al diagnóstico. Referencia UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58 HOMA: evaluación del modelo homeostático Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (los datos han sido extraídos de la población del estudio UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

15 Tratamiento proactivo: planteamiento de combinación precoz
Dieta Monoterapia con ADO 10 Combinaciones de ADO Titulación al alza de los ADO 9 ADO + insulina basal ADO + múltiples inyecciones diarias de insulina HbA1C (%) 8 Las recomendaciones actuales abogan por una intervención agresiva y precoz que permita mantener al paciente de forma continuada dentro de los márgenes aceptables en cuanto a objetivos terapeuticos. Sólo debe permanecer el paciente de forma puntual y por brevísimos periodos de tiempo discretamente alejado de esos objetivos de control. Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631. 7 6 Duración de la diabetes

16 Grupos fármacos Biguanidas: metformina
Tiazolidinadionas (TZD): pioglitazona Sulfonilureas: glicazida, glimepiride Secretagogos de acción rápida (glinidas): repaglinida, nateglinida Inhibidores de la alfa-glucosilasa: acarbosa, miglitol Farmacos con efecto incretina Inhibidores DPP-4 Analogos GLP-1 Grupos fármacos

17 Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales
Páncreas Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas Meglitinidas Músculo y tejido adiposo Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Hígado ↓Glucemia Producción hepática excesiva de glucosa Resistencia a la insulina Intestino Biguanidas TZD TZD Biguanidas Inhibidores de la α-glucosidasa Absorción de glucosa DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

18 BIGUANIDAS: Metformina
Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto Actúa como activador de la AMP proteín-quinasa. Tb estimula la actividad tirosina quinasa de la subunidad beta intracelular del receptor insulinico y del receptor del factor de crecimiento epidérmico intracelular. Tb auemtna la expresion génica de transportadores de glucosa Mejora la resistencia insulinica a nivel higado, musculo y tej adiposo: disminuye un 40% produccion hepatica de g y aumenta el empleo de glucosa en un 50% Provoca un aumento de la transducción de la señal postreceptor ( caracterizada por una aumento de la actividad tirosina quinasa o por un aumento de la fosforilación o la actividad de las proteinas dentro de la cascada de la tirosina quinasa-postrreceptor). Aumentan la capacidad de la insulina para inducir la translocacion de los trasnportadores de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática.

19 Metformina Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa. Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos Mejora perfil lipidico. Disminucion mortalidad CV y otras causas Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 60 ml/min) - IC, (III y IV) Respìratoria o Hepática graves - alcoholismo. Contrastes iodados Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%) interfiere absorción de vitamina B12 ¿Acidosis láctica ?

20 Efecto de metformina sobre los factores de riesgo cardiovascular
Metformina tiene efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular más allá de la reducción de glucosa Metformina Inflamación Hipofibrinolisis Reduce PCR1 Reduce los niveles de PAI-12 Dislipidemia Aumenta los niveles de HDL-c Además de sus propiedades hipoglucemiantes, metformina tiene una serie de propiedades pleiotrópicas. Estos efectos de metformina se cree que se relacionaron con la reducción de eventos cardiovasculares que produjo en el subgrupo de pacientes obesos del UKPDS. Reduce la lipolisis UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with metformin or complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: Reduce los niveles de AGL, triglicéridos y LDL-c2,3 Reducción de los factores de riesgo CV 1Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25:542–549. 2Kirpichnikov D, et al. Ann Int Med 2002; 137:25–33. 3DeFronzo RA, et al. New Eng.J Med 1995; 333:541–549.

21 Downloaded from bmj.com on 22 April 2009
Revision de la literatura de la asociacion entre ADO y morbilidad en diabeticos con fallo cardiaco. Se evaluan muerte e ingresos hospitalarios. Se incluyen 8 estudios. Tres de 4 encuentran que la insulina se asocia a incremento de riesgo para todas las causas de mortalidad (OR 1.25). La metformina se asocia con reduccion de todas las causas de mortalidad en 2 estudios comparada con otros ADO e INL. No se asocia a aumento de ingresos por ninguna causa. Es el único ADO no asociado a daño a nivel cardiaco. Las glitazonas en 4 estudios reduce la mortalidad con aumento de ingresos por IC Su resultados contradictorios por las limitaciones de los estudios.

22 Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas
La Gp pasa al interior de la cel beta atraves de los transportadores GLUT-2. En situación basal, los canales de K ATP_dependientes están abiertos, transportando el K hacia el compartimento exracelular para mantener el potencial de mem. En estas condiciones, los canales de Ca estan cerrados de forma que la concentracion de Ca intracel es baja y la secreción de insulina mínima. Al aumentar la G en el citoplasma, es catabolizada en la mitocondria, aumentando la produccion de ATP y disminuyendo la de ADP, cerrandose los canales de K ATP-dep. de forma que cambia el potencial de mem, abriendose los canales de calcio y al aumentar el Ca se estimula los procesos de exocitosis y po ellos la secreción de insulina. Las SU cierran los canales de K independiente de las concentraciones de Gp, aumentando la secrecion de insulina. Se unen a receptores de membrana. Tb pueden estimular directamente la exocitosis de los granulos de insulina, por la union de Su a un receptor de la mem de estos granulos Existen canales de K ATP-dep en la mem de los miocarciocitos y el endotelio vascular con subunidades SU. En la isquemia, disminuye el ATP citoplasmatico abriendose los canales de K para aumentar la vascularizacion. Las SU cierran los canales impidiendo estos mecanismos protectores

23 Sulfonilureas Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina como monoterapia. Asociado cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina basal Utilizar Glimepiride y Glicazida Contraindicaciones: - Insuficiencia renal ( glimepiride y glicazida en IR leve) - Insuficiencia hepatica grave - Alergia a Sulfamidas Efectos secundarios: Hipoglucemias ( riesgo de hipoglucemias graves) aumento de peso Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco

24 Glinidas: Repaglinida y Nateglinida
Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia postprandial y en menor medida la basal Tomar al inicio de la comida ( no tomar si no va a comer) Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina basal Indicada en cualquier grado de insuficiencia renal Interacciona con un lugar de union especifico de la subunidad SUR-1 que es distinto del lugar de union de la SU aunque tb provoca el cierre del canal de k. No estimula directamente la exocitosis de los graculos de insulina. Su efecto comienza en 30 min y dura 4 horas. Contraindicaciones: - No asociar a gemfibrozilo - insuficiencia hepatica grave Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas que SU en algunos trabajos)

25 GLITAZONAS: Pioglitazona
Mecanismo de acción Son agonistas del PPAR-gamma, un receptor nuclear de la familia de los PPAR ( receptores activados por ligandos que facilitan la proliferación de peroxisomas). Hay 2 isoformas de PPAR-g que actuan como factor de transcripcion regulador de la expresion de genes anabolicos relacionados con el metabolismo de carbohidratos y lìpidos. Asi se faciltan procesos de adipogenesis, y de aumento de la sensibilidad insulinica. Las glitazonas activan los PPAR-g y ello aumenta la expresion de GLUT-4 en los adipocitos facilitando la captacion y almacenamiento de la glucosa en respuesta a la insulina. Tb aumenta la utilización de glucosa en el músculo y disminuyen los niveles de ac grsos circulantes, Receptores PPAR-γ Endocrinología. H. de Navarra

26 Glitazonas: Mecanismo de acción
TNF  Ac. Grasos Libres  PPARg Resistina  Leptina  Angiotensina II  Adiponectina  PAI-1 

27 Glitazonas Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis Mejoran la utilización de la glucosa ( a nivel musculo y tejido adiposo) Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1.5 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina Control glucemico más duradero Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado ≥ I - Hipertransaminasemia > 2,5 LAN Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca Anemia Aumento de peso Aumento riesgo de fracturas Proactive (2007): comprobar si la pio reduce la morbilidad y mortalidad macrovascular en pacientes con en macrovascular. Pio vs placebo + resto del tto. Duracion 34 meses. No se apreciaron diferencias en el criterio principal de valoración. La pio reduje el riesgo relativo de IAM no mortal, ictus o muerte en un 16%. Se observó un incremento de los casos de insuficiencia cardiaca sin aumento del numero de muertes. RECORD: (lancet, 2009). Estudio de la no inferioridad de combinar rosiglitazona con met o su y compararla con placEbo en la prevencion de eventos CV en Dm pacientes, 6 años de seguimiento. No se observaron diferencias en eventos CV. Si se observaron un aumento de de lincidencia de insuficiencia cardiaca congestiva. Se observo mejor control glucemico y mayor numero de fracturas oseas distales en extremidades, no en femur ni cadera El aumento de fracturas ocurre en mujeres, no en varones, pre y posmenopausicas. El mecanismo es una disminución del DMO en estudios animales, por auemnto de resorcdion y disminución de formación.

28 Inhibidores de disacaridasas: Acarbosa y Miglitol
Mecanismo de acción: Disminuyen o retrasan la absorción de carbohidratos Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en monoterapia Eficacia: descenso de HbA1c de 0,5 %. Recomendación: Pacientes con glucemia basal normal y elevación de GPP. Como alternativa si hay contraindicación de otros fármacos.. Contraindicaciones: - Enfermedades intestinales (inflamatoria, malabsorción ,etc) - insuficiencia hepática - Insuficiencia renal (ClCr < 30 ml/min) Efectos secundarios: Digestivos tratamiento de hipoglucemia con glucosa pura Inhibicion de disacaridasas intestinales ( alfa-glucosiadas) y de la alfa-amilasa pancreática. Hace que parte de los HC alzance íntegra la porción distal del intestino, provocando disminucion y retraso en la elevacion de las concentraciones plasmaticas de glucosa tras la ingesta. En I grueso tiene lugar la fermentacion que puede inducir la aparicion de diarrea y flatulencia.

29 Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada
El "efecto incretina“: diferentes respuestas a la glucosa oral e intravenosa Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada 200 400 50 g glucosa 150 300 Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L) 100 200 50 100 Prueba de un "efecto incretina" gastrointestinal: diferentes respuestas a la glucosa oral e intravenosa En esta diapositiva se presentan los datos del mismo estudio, que muestran los niveles de glucosa e insulina en plasma en respuesta a una infusión de glucosa intravenosa (IV) euglucémica (diseñada para mimetizar el perfil que se consigue con la sobrecarga oral de glucosa) superimpuesta en los niveles posteriores a la sobrecarga de glucosa oral de 50 gr.1 El gráfico de la izquierda muestra los niveles de glucosa en sangre en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa en comparación con la infusión de glucosa intravenosa pareada, que demuestra incrementos idénticos en esencia y descensos en los niveles de glucosa en plasma. Sin embargo, las respuesta secretora de insulina (células β) fueron radicalmente opuestas, como ilustra el gráfico de la parte derecha. Mientras que la prueba oral fue seguida de un incremento robusto de los niveles de insulina en plasma, la secreción de insulina posterior a la infusión intravenosa euglucémica fue radicalmente inferior. Esta diferencia se atribuye a la actividad de las incretinas, segregadas en respuesta a la presencia de comida en el conducto gastrointestinal y no a la administración parental de glucosa. Por ello, el efecto incretina se refiere a la diferencia de la magnitud de la secreción de insulina observada después de la ingestión de glucosa, en comparación con la observada después de una infusión intravenosa euglucémica (la parte sombreada en el gráfico de la derecha). Estos hallazgos sugieren que la incretinas, y no solamente la acción directa de la glucosa, afectan a la respuesta secretora insulínica. Referencia Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. –30 30 60 90 120 150 180 210 –30 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min) Tiempo (min) Oral IV N=6 IV=intravenosa Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. 29

30 Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa
Ingestión de alimentos Páncreas  Insulina por las células β dependiente de la glucosa (GLP-1 y GIP) Liberación de hormonas intestinales: incretinas* Tubo digestivo Glucemia en ayunas y posprandial cél. β cél. α GLP-1 y GIP activos Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa Tras la ingestión de alimentos, las células K del intestino proximal (duodeno) liberan GIP y las células L del intestino distal (íleon y colon) liberan GLP-1.1–3 En circunstancias normales, la DPP-4 degrada rápidamente estas incretinas a sus formas inactivas una vez liberadas al torrente circulatorio.1,2 Las acciones del GLP-1 y el GIP consisten en estimular la respuesta insulínica de las células β pancreáticas (GLP-1 y GIP) y en suprimir la producción de glucagón (GLP-1) en las células α pancreáticas cuando la glucosa se eleva.2,3 El posterior aumento de la captación de glucosa por el músculo3,4 y la menor producción hepática de glucosa2 ayudan a mantener la homeostasis de la glucemia. Así pues, las incretinas GLP-1 y GIP son importantes hormonas glucorreguladoras que afectan positivamente a la homeostasis de la glucosa al contribuir fisiológicamente a regular la insulina de manera dependiente de la glucosa.2,3 El GLP-1 también ayuda a regular la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa.2,5 Finalidad: Demostrar que la vía de las incretinas forma parte de la fisiología normal de la homeostasis de la glucosa. Para recordar: Tras la ingestión de alimentos, las incretinas estimulan la liberación de insulina por las células β y suprimen la de glucagón por las células α de manera dependiente de la glucosa, lo que produce efectos anterógrados que regulan la homeostasis de la glucosa. La actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4.  Glucagón por las células α dependiente de glucosa (GLP-1) Enzima DPP-4 GLP-1 inactivo GIP inactivo *Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales Adaptado de Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 16 Bibliografía 1. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20:876–913. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 5. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, Holst JJ, Wilms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744.

31 GLP-1 y el GIP en la diabetes tipo 2
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Niveles de incretinas Acciones de las incretinas GLP-1  (p<0,05 frente a TNG) Intactas GIP Intactos*  (p=0,047 frente a TNG) Esta diapositiva resume las acciones y los niveles posprandiales de GLP-1 y GIP hallados en los ensayos presentados. En los pacientes con diabetes de tipo 2, los niveles posprandiales de GLP-1 estaban significativamente reducidos en comparación con los de los sujetos con TNG (p<0,05), mientras que la acción insulinotrópica de esta incretina sintética humana no era significativamente distinta.1,2 Por el contrario, los niveles posprandiales de GIP no eran significativamente diferentes en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 frente a los individuos con TNG al corregir el IMC y el sexo; sin embargo, la acción insulinotrópica de las dosis suprafisiológicas de GIP sintético humano estaba significativamente reducida (p=0,047) en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 frente a los individuos con TNG. La tasa baja de infusión produjo niveles de insulina similares en ambos grupos (p=0,14).1,2 *Al corregirse el sexo y el IMC Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307. TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa Referencias  Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:301–307.

32 La inhibición de la DPP-4 incrementa el GLP-1 activo
Comida LIberación intestinal de GLP-1 GLP-1 t½=1–2 min GLP-1 activo DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 Released by intestinal L-cells in response to ingested food (upper left), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is rapidly and extensively inactivated (lower right).1 The kinetics of the inactivation process were explored in eight healthy subjects and eight type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients, all of whom were given the active amide GLP-1(7–36) (administered subcutaneously or intravenously).2 In all instances, the active amide was rapidly attacked at its N-terminus by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), leaving the inactive metabolite GLP-1(9–36) and giving the active amide a half-life of only 1–2 minutes.2 Early on in the development of DPP-4 inhibitor therapy, it was hypothesized that inhibition of DPP-4 may enable endogenous GLP-1 to avoid inactivation, augment the deficient incretin response seen in T2DM, and improve metabolic control across the multiple defects associated with the disorder. Such hopes were the impetus for an exploratory trial in which 12 healthy subjects fasted overnight and then ate a standardized breakfast 30 minutes after receiving single oral doses of placebo or the active drug NVP-DPP728.3 The active drug increased the subjects’ plasma levels of prandial active GLP-1, with concomitant reduction in prandial glucose exposure. These findings, reported in 2000, were the first to provide direct evidence that inhibition of DPP-4 could be a viable pharmacologic approach for potentiating the activity of endogenous GLP-1 in humans.3 References Kieffer TJ, et al. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995; 136: 3585–3596. Deacon CF, et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131. Rothenberg P, et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. GLP-1 inactivo (>80%) Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: DPP-4 inhibitor

33 terapias a base de incretina
Análogo de GLP-1 Humano liraglutida exenatida agonista receptor de GLP-1 inhibidores DPP-4 sitagliptina, vildagliptina saxagliptina Terapias a base de incretina Familia de terapias a base de incretina Las terapias a base de incretina puede dividirse ampliamente entre: Inhibidores DPP-4 (por ej. sitagliptina, vildagliptina) agonista receptor de GLP-1 (Exenatida, liraglutida) Con esta segunda categoría sin embargo, los agonistas de GLP-1R pueden ser clasificados como: Terapias a base de exendina (exenatida, exenatida LAR) cuya secuencia es idéntica en ~50% con el GLP-1 humano Análogos de GLP-1 humano (liraglutida), con un porcentaje muy superior de similitud con GLP-1 humano (97%)

34 Comparación indirecta de análogos GLP-1 vs. inhibidores de DPP-4
Slide No 34 24/03/2017 Comparación indirecta de análogos GLP-1 vs. inhibidores de DPP-4 Parámetros Inhibidores de DPP-4 Análogos GLP-1 Administración oral Injección sc Reducíón de HbA1c 0.6–0.7% 1.0–1.5% Autoanálisis de glucosa No es necesario Presión arterial sistólica Sin cambios Reducción Hypoglucemia Muy bajo riesgo* Peso corporal Drucker D, Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696–1701 *puede aumentar si co-administrada cn una SU Derived from Drucker et al. Lancet 2006;368: ; Richter et al. Cochrane Database Syst Rev Apr 16;(2):CD006739; Colagiuri et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl.1): S360 (Abstract 899); Schmitz et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl.1): PS078 (Abstract 888) PCP slide kit Post-Paris Draft 1

35 Inhibidores DPP-4: Sitagliptina
Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en monoterapia Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %. Recomendación: en monoterapia como alternativa a metformina y/o Su asociada a metfomina SU ó pioglitazona asociada en triple terapia a met+Su ó met+pioglitazona asociada a insulina con ó sin metformina Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 60 ml/min Efectos secundarios: gastrointestinales: nauseas, dolor abdominal cefaleas procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo

36 Inhibidores DPP-4: Vildagliptina
Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %. Recomendación: no está indicado en monoterapia asociada a metfomina ó pioglitazona ( dosis dividida), asociada a SU ( dosis 50 mg ) Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min alteracion hepatica ( transaminasas ≥ 3 VN) Efectos secundarios: Medir transaminasas gatrointestinales. Nauseas, dolor abdominal cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas) procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo

37 Inhibidores DPP-4: Saxagliptina
Eficacia: descenso de HbA1c de 1.5 %. Recomendación: no está indicado en monoterapia asociada a metfomina , SU ó pioglitazona Contraindicaciones: insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min insuficiencia hepatica grave Efectos secundarios: gatrointestinales. Vomitos cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas) procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo .

38 Inhibidores de DDP-4 comercializados

39 exenatide Byetta® Administración sc 2 veces/dia Reducción A1c 1.5%
Indicado en DM2 con IMC ≥ 30 Terapia dual: Asociación con metformina/SU/pioglitazona Triple terapia: Metformina+Su ó metformina+piog Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca III y IV Enfermedad infl intestinal. Gastroparesia Efectos secundarios: nauseas ( transitorias) Pancreatitis aguda. Se desconocen sus efectos a largo plazo exenatide Byetta®

40 Liraglutide Victoza® Administración sc 1 vez/dia
Pendiente de comercializarse en España Liraglutide Victoza®

41 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2
Algoritmos de tratamiento

42 Glitazonas Valorar una u otra opción en función del grado de hiperglucemia y de las características individuales de cada caso. Se presenta el algoritmo de tratamiento propuesto por el documento COMBO-2 (2004) para la toma de decisiones terapéuticas en base a la presencia de sobrepeso y el uso de terapia escalonada con aquellas asociaciones que más efectividad y evidencias han demostrado en los estudios clínicos disponibles. documento revisado por la SED y por el grupo de diabetes de la semFYC. AVANCES EN DIABETOLOGÍA 2004; 20: INSULINIZACIÓN: cuando el paciente presenta sintomatología hiperglucémica severa junto a una glucemia basal > 300 mg/dl. Con cierta frecuencia, tras un cierto tiempo y una vez conseguido un control aceptable, se puede suspender la insulina y remplazarla por un fármaco oral, ya que al mejorar el control se reduce la glucotoxicidad de la hiperglucemia y mejora la sensibilidada la insulina. SE considera necesaria una INSULINIZACIÓN TRANSITORIA cuando aparecen: Enfermedades intercurrentes graves (infecciones). cirugía mayor En la fase aguda de IAM Durante el embarazo y la lactancia CRITERIOS DE INSULINIZACIÓN AL DIAGNÓSTICO. CRITERIOS MAYORES: Mínimo uno. embarazo cetonurias intensas CRITERIOS MENORES: Minimo dos. Síntomas de corta duración (3-4 semanas) Disminución de peso (descartada causa dietética) Existencia de otra enfermedad autoinmune. Anticedentes familiares de 1º grado de diabetes tipo 1. Nicturia intensa. Edad menor de 30 años.

43 RGZ`puede estar asociado
Update 1-08 RGZ`puede estar asociado Con mayor riesgo de CI Si Hb A1c > 7.5% tras triple terapia: Metformina + SU + Insulina basal una vez al día. Si fracasa: metformina + insulina premezclada dos veces al día. Si fracasa: multiples inyecciones diarias. A desctacar: no incluyen glinidas, ni acorbosa, ni inh Dpp-iv ni GLP-1.

44 Algoritmo ADA-EASD (diciembre 2008)
Tier 1: WELL-VALIDATED CORE THERAPIES Tier 2:LESS WELL VALIDATED THERAPIES Lifestyle + Metformin STEP 1 Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Basal Insulin No hypoglycemia Oedema/CHF Bone loss No hypoglycemia Weight loss Nausea/vomiting STEP2 Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Basal Insulin Lifestyle + Metformin + Intensive Insulin STEP 3

45 Intervenciones sobre estilos de vida (dieta y actividad física)
ALGORITMO CANADIAN DIABETES ASSOCIATION 2008 Intervenciones sobre estilos de vida (dieta y actividad física) Hiperglucemia sintomática y descompensación metabólica ESTILOS de VIDA HbA1c<9% HbA1c>9% Metformina Fármacos sin esperar efecto estilos de vida Metformina + otros F ó Insulina Insulina ± Metformina Si no se alcanza objetivo → Añadir otro fármaco según ventajas e inconvenientes Familia HbA1c Hipos Ventajas Inconvenientes Glitazona  Rara Monoterapia persistente Necesita 6-12 semanas para máx efecto Aumento de peso Edema, I.Cardiaca, fracturas en mujeres Inhib Alfaglucos  Control glucemia postprandial Peso neutral Efectos gastrointestinal Inhib DPP4  o  Nuevo (seguridad desconocida) Insulina  Si No tope de dosis Pautas flexibles Ganancia peso Meglitinida Sí Requiere 2-3 dosis Sulfonilurea Las nuevas menos hipoglucemias Perdida peso No Pérdida peso Efectos gastrointest inal (Orlistat) Aumento frec cardiaca (sibutramina) A destacar: incluye insulina en 2º escalon. No indluye agonistas GLP-1. Incluye sibutramina y olristat. En 3º escalon un 3º fármaco ó insulina. No suspende SU al iniciar insulina Si en 3 meses tras dg no se consigue objetivo: iniciar tto farmacologico. Si HbA1c es mayor 9% utizar combinación de F de mecanismo acción distinto. El objetivo debe alcanzarse en 6-12 meses. La elección de los fármacos debe ser individualizada teniendo en cuenta el grado de hiperglucemia y los efectos secundarios, contraindicaciones…. El 1º fármaco debe ser la metformina. En tratamiento con insulina, los analogos de larga duración deben tenerse en cuenta en lugar de NPH por reduccion de hipoglucemias nocturnas y sintomaticas. Los F que disminuyen glucemia postprandias son: Acarbosa, analogos premezcados, Inhibidores DPP-4, ins. Inhalada, analogos rápidos Añadir otro F de diferente clase ó Añadir insulina basal bedtime a los FO Intensificar la dosis de insulina

46 Algoritmo de tratamiento de la DM2 - NICE 2008
Dieta + ejercicio A1 ≥ 6,5%* Considerar sulfonilurea si: No hay sobrepeso La metformina no se tolera o está contraindicada Se requiere una rápida respuesta terapéutica por síntomas hiperglucémicos Metformina A1 ≥ 6,5%* Considerar secretagogo de acción rápida en pacientes con estilo de vida errático Ofrecer SU de dosis única si hay problemas de cumplimiento Considerar glitazona sólo si hay problema potencial de hipoglucemia por SU o intolerancia a Metformina Metformina+Sulfonilurea A1c ≥ 7,5%* Considerar añadir glitazona si la insulina es inaceptable o inefectiva Consdierar Exenatida en obesos si se cumplen criterios de indicación. Añadir glitazona o insulina Supone una actulaización de la guia del 2002 El esquema terapeútico propuesto por las diferentes Guías es básicamente: - Ante un paciente de reciente diagnóstico, que no presenta criterios de insulinización inmediata, iniciaremos una dieta adecuada a su estado ponderal, y una pauta organizada de ejercicio físico. - Si, con estas medidas, no se consigue un control adecuado, añadiremos un fármaco oral, si: - Obesidad o sobrepeso: De elección, la Metformina ( mejora la sensibilidad a insulina y no hay ganancia de peso). Si el control no es suficiente, puede asociarse una SU, secretagogo de acción rápida, o un inhibidor de las alfa-glucosidasas. - Normopeso: Instaurar un secretagogo, SU o considerar los secretagogos de acción rápida. Si el control resulta insuficiente, puede asociarse Metformina o un inhibidor de las alfa-glucosidasas. A1c ≥ 7,5%* Considerar pioglitazona en combinación con insulina si ha sido efectiva previamente y no se consigue el control con altas dosis de insulina. Advertir al paciente de retirarla si edemas Insulina+metformina+Sulfonilurea Aumentar dosis de Insulina e intensificar el régimen A1c ≥ 7,5%* * O bien objetivo acordado individualmente 46

47 Algoritmo de tratamiento de la DM2 - NICE 2008
Update Mayo-2009 1- inhibidores DPP-IV: -segundo fármaco en lugar de SU: si riesgo de hipoglucemias o intolerancia a SU -segundo fármaco en lugar de MET: si intolerancia a MET -tercer fármaco ( MET+SU): si insulina no es aconsejable -continuar con estos fármacos si se consigue una reducción ≥ 0.5% de HbA1c en 6 meses - en lugar de Glitazonas si están contraindicadas ó no debe aumentar de peso 2- Exenatide -si IMC ≤ 35 y pérdida de peso es beneficiosa -solo continuar si reducción ≥1% y perdida peso>3% en 6 meses 3-Insulina -insulina basal (NPH). Detemir ó glargina si NPH no adecuada. -pauta de ajuste de insulina

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49 ALGORITMO GUIA MINISTERIO SANIDAD Y CONSUMO 2008
INTERVENCION ESTILOS DE VIDA (Dieta y Ejercicio) 3-6 meses Monoterapia HbA1c  7% Puede considerarse una Sulfonilurea en pacientes sin sobrepeso (IMC<25) METFORMINA 1 HbA1c  7% * Doble terapia METFORMINA 2 + SULFONILUREAS 3 SU + MET + GLITAZ Rechazo a Insulina HbA1c  7% * INSULINA (NPH) 4 NOCTURNA + METFORMINA ± SULFONILUREAS 5 Tto combinado ADO + Insulina A destacar: preferible pio que rosiglitazona. En 3º escalon mejor insulina que tripe terapia. En insulina mejor NPH y regular que los análogos. Mantiene Su asociado a insulina. No incluye agonistas GLP-1 ni inh DPP-iv HbA1c  7% * (METFORMINA ± SULFONILUREAS) + Intensificar Tto con INSULINA en 2 o más dosis 1- Si intolerancia a Metformina, utilizar Sulfonilureas 2- Si intolerancia a Metformina, utilizar Glitazonas (preferentemente Pioglitazona) 3- Si Sulfonilureas contraindicado o comidas irregulares, utilizar Glinidas (Repaglinida, Nateglinida) 4- Si hipoglucemias nocturnas, insulina análoga lenta (Glargina o Detemir) 5- Revisar la necesidad de continuar con sulfonilureas o de disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias. * La cifra de HbA1c ≥ 7 es orientativa El objetivo debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes

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51 Inclusión de nuevos fármacos
Los algoritmos coinciden en: Primer fármaco a utilizar: Metformina ( en todo paciente con DM2, tenga ó no tenga exceso de peso). Dosis progresivamente creciente. -Segundo fármaco: - SU (ADA/EASD, NICE, MSC). - Individualizar: Canadiense, GEDAPS …no coinciden en: Metformina desde el inicio ( ADA/EASD) ó no Fármaco a utilizar en caso de no tolerancia o contraindicación de MET Segundo escalón: ¿individualizar? Inclusión de nuevos fármacos Criterios economicistas ( MSC) Mantener ó no SU al iniciar Insulina

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53 1º fármaco Sulfonilurea metformina Repaglinida Sitagliptina
Pioglitazona Acarbosa insulina

54 2º fármaco Metformina + Sulfonilurea Repaglinida Sitagliptina
Vildagliptina Saxagliptina Pioglitazona Exenatide

55 3º fármaco Metformina + 2º fármaco INSULINA Sulfonilurea Repaglinida
Sitagliptina Pioglitazona Exenatide Metformina + 2º fármaco

56 Triple terapia La más estudiada: metformina+sulfonilurea+pioglitazona
En ancianos, la más segura: metformina+repaglinida+pioglitazona Si limitaciones para glitazonas metformina +sulfonilureas + IDDP-4 ( menos estudiadas)

57 La elección va a depender de:
Potencia para reducir A1c Riesgo de inducir hipoglucemias Influencia en el peso corporal Impacto sobre glucemia basal o postprandial Patologias asociadas Riesgo de efectos adversos Tolerancia coste

58 Dieta + Ejercicio + Educación
Se alcanza objetivo de HbA1c * No se alcanza objetivo de HbA1c * HbA1c ,5% HbA1c > 8,5% Continuar con el mismo Tto. Metformina Si Intolernacia o CI, valorar: 1.SU** 2. IDPP-4*** 3. Repaglinida 4. Pioglitazona 5. Inhibidores de disacaridasas 6. Insulina Asintomático Hiperglucemia sintomática Metformina asociada a: - sulfonilureas** o glinida o - IDPP-4 *** o - TZD o - Agonistas GLP-1 Insulina + metformina No se alcanza objetivo de HbA1c* en 3 meses No se alcanza objetivo de HbA1c* en 3 meses Metformina + insulina basal Triple terapia: metformina, sulfonilurea, pioglitazona No se alcanza objetivo de HbA1c* en 3 meses Metformina + Insulinoterapia intensiva

59 Fármacos futuros ….más inhibidores DDP-IV ….más analogos GLP-1
Lisixenatide ( Sanofi) Dapagliflozina (inh SGLUT2) Activadores GK Nuevas insulinas Fármacos futuros

60 ¿preguntas?