Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MD Director, División.

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1 Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MD Director, División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad Case Western Reserve University University Hospitals of Cleveland MacDonald Women’s Hospital

2 Temas a Cubrir ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)?
Las razones para usar los sensitizadores a la insulina en SOP El uso de sensibilizadores de la insulina en la fertilidad Efectos del SOP en el perfíl de Lípido ¿Pueden los sensibilizadores de la insulina mejorar el perfíl Lípido? Nuestra experiencia en el Hospital de la Mujer MacDonald y Case Western Reserve University

3 Enfermedad Poliquística del Ovario
NO ES POLIQUISTICA… NO ES SOLAMENTE OVARICA… Y NO ES UNA ENFERMEDAD… First of all the sonographic images commonly visualized in the periphery of the ovarina cortex of some patients with PCOS are indeed multiple antral follicles. The radiologic definition of ovarian cyst is any structure that measures more than 2.5 cm in diameter. Secondly the presence of polycystic ovaries is neither diagnostic nor pathognomonic of PCOS. In fact 25% of normal ovulatory women have these polycystic appearing ovaries. Polycystic appearing ovaries can be encountered in several endocrinopathies such as hyperthyroidism, Cushing disease, congenital adrenal hyperplasia and hypothalamic amenorrhea. Moreover 20 % of patients with PCOS do not have polycystic appearing ovaries. Is important to notice that Europeans regard the sonographic presence of PCO as diagnostic Is not only ovarian and that is perhaps the most important message that I can share with you. We must look at patients with PCO as individuals with a metabolic, endocrinologic systemic syndrome that happens to disrupt ovarian function as one of its characteristics. In other words, many organs and tissues such as the brain, pituitary, liver, pancreas, muscle.], adipose and adrenal glands are part of an interconnected fertility endocrinologic system. This is similar to a “glandular internet”. Finally this for sure is not a disease. It is a syndrome.

4 SOP: ¿Una sola Enfermedad?
Obesidad Hiperactividad Adrenal Hiperinsulinemia SOP Anovulacion Defectos de Receptor Defectos Post-receptor Etc. etc. etc. **Debemos de pensar de manera similar al Sindrome de Cushing’s**

5 Antecedentes SOP tiene anovulación crónica, hiperandrogenismo, y recientemente se ha descrito resistencia a la insulina La resistencia a la insulina conlleva hiperinsulinemia compensatoria y dislipidemia  A largo plazo pacientes con SOP tienen un incremento en la prevalencia de diabetes no-insulino dependiente o tipo 2 en comparación a pacientes control. 40% desarrolla intolerancia a glucosa o diabetes a los 40 años La evidencia actual indica que las pacientes con SOP tienen alta incidencia de hipertensión y enfermedad cardiovascular

6 Antecedentes La resistencia a la insulina en pacientes con SOP se puede deber a causas “naturales” (defectos genéticos) o “adquiridas” (obesidad). Los adipositos son las células blanco de la insulina, y en pacientes con SOP tienen una deficiencia del trasportador de glucosa GLUT 4 el cuál es esencial para el paso de la glucosa a la célula y determina la sensibilidad a la insulina La hiperinsulinemia por si sola no afecta la esteroidogénesis de manera obvia, pero permite a mujeres con predisposición al SOP a desenmascarar anormalidades latentes en la esteroidogénesis

7 Prevalencia: SOP un problema enorme
4-6% de las mujeres en eded reproductiva (¡depende de donde!) Anovulación representa el 40% de las causas de infertilidad en las mujeres Es la causa mas común de disfunción ovulatoria Podría ser la culpable de serios problemas a la salud pública Clínica de Diabetes**: de 49 mujeres premenopáusicas DM tipo 2, 82% tenían ovarios poliquísticos en ultrasonido 52% evidencia de hiperandrogenismo/anormalidades menstruales In a recent study that Ricardo Azizz did in 400 consecutive reproductive age unselected women in Alabama seeking employment physical the prevalence was 4%. This prevalence seems to be maintained across different ethnic groups. **Conn JJ et al: “The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000

8 Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico
El consenso de NIH 1990 Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia Oligo-ovulación (<6 reglas al año) Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) The definition of PCOS continues to be controversial and this makes it very difficult to review data from different sources. Nonetheless for research purposes at least most investigators now define PCOS as consistent with the recommendations of a conference sponsored by the NICHD in 1990. In order of importance: 1. Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia 2. Oligo-ovulation 3. Rule out other disorders Notice that the feature of polycystic ovaries is not present. Notice that is either clinical or laboratory evidence of androgen activity. And is not described which one hirsutism, acne, etc. 15-30 % of patients will have regular menses but are anovulatory. The majority of patients with PCOS demonstrate an ovarian source for their androgens, however 1/3 of the patient display and adrenal androgen excess in the form of DHEAS. Dunaif A 1992 Blackwell

9 Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico
El consenso de Rotterdam 2003 Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico) Oligo-ovulación o anovulación Ovarios con apariencia poliquistica en ultrasonido Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) (2 de 3 hace el diagnóstico) The definition of PCOS continues to be controversial and this makes it very difficult to review data from different sources. Nonetheless for research purposes at least most investigators now define PCOS as consistent with the recommendations of a conference sponsored by the NICHD in 1990. In order of importance: 1. Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia 2. Oligo-ovulation 3. Rule out other disorders Notice that the feature of polycystic ovaries is not present. Notice that is either clinical or laboratory evidence of androgen activity. And is not described which one hirsutism, acne, etc. 15-30 % of patients will have regular menses but are anovulatory. The majority of patients with PCOS demonstrate an ovarian source for their androgens, however 1/3 of the patient display and adrenal androgen excess in the form of DHEAS.

10 ¿Porque es tan difícil definir la enfermedad?
Ovarios de apariencia poliquística ~80% Obesidad % Reglas irregulares % Relación de 3:1 LH/FSH 60% Ovalle et al Fert Steril 77:1095:2002 Isn’t it a little uncomfortable that a disease that is called PCOS does not necessarily needs to have PCOS? In fact only 70-80% of them have it and what is more confusing, 20-25% of the patients considered normal will have the PCOS US appearing ovaries. Only 50 % of the patients are obese, that might seem a lot but if you think that 30-40% of our population is obese than it might not be that significant. Clinically patients with PCOS present with menstrual dysfunction and hirsutism, however % of the patients claim regular period in face of documented oligo-ovulation

11 (azúcar) no entra a las células Resistencia a la Insulina
En la resistencia a la insulina existe un defecto en el gen (s) del receptor: Hiperglicemia La Glucosa (azúcar) no entra a las células Glucosa (azúcar) Resistencia a la Insulina Insulina La Célula La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de las células del músculo esquelético y tejido adiposo.

12 Resistencia a la Insulina Proporción de Insulina/Glucosa en Ayunas
La prueba de laboratorio mas útil Menos de 4.5 se considera anormal Sensitividad 95% Especificidad 85% Legro RS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694

13 Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
Producción Andrógeno Ovárico Producción SHBG** Anormalidades LH/FSH Hiperandrogenismo Anovulación SOP **SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales

14 Prevalencia de la Obesidad en los Estados Unidos 1976-1999: ¿Mas ovarios poliquísticos en el futuro?

15 Prevalencia de la Obesidad en niños y adolescentes....... ¿Todavía mas SOP?

16 Razones para usar sensibilizadores a la insulina en SOP
Mejoría en los niveles de Andrógenos Normalización de las reglas Incremento en la ovulación espontánea Mejor respuesta a la inducción de la ovulación Mejoría en los parámetros metabólicos y lípidos Mejoría al entorno de la implantación (?)

17 ¿Como actua la Metformina?
La metformina reduce el nivel de glucosa sin causar una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos. Potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. Esto resulta de un transporte incrementado de glucosa en el interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno. En el hígado, la metformina inhibe la gluco­neogénesis Reducción en la oxidación de los acidos grasos

18 ¿Como actua la Metformina?
Hay un incremento en la sensibilidad a la insulina. Agregado a su efecto antihiperglucémico, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas. Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento en pacientes diabéticas. La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso.

19 Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP
Cambios en la función ovárica …..No hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro Nestler et al.: J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998:

20 Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP
Incremento en la sensibilidad periférica a la insulina Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139. Diamanti-Kandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.

21 Reducción de la testosterona sérica libre
Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LOS ANDROGENOS Reducción de la testosterona sérica libre ….Numerosos estudios han demostrado que tanto las mujeres delgadas y obesas con SOP reducen sus niveles de testosterona libre cuando son tratadas con metformina, troglitazona o d-chiro-inositol. Esto puede estar acompañado de incrementos en SHBG.

22 Estudios sobre agentes insulino-sensibilizantes en SOP
Metformina Androgenos Referencia Séricos Ovulación Moghetti et al. (J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:139) Disminuido Mejoría Glueck et al. (Metabolism. 1999;48:511) Disminuido Mejoría Nestler et al. (N Engl J Med. 1998;338:1876) Disminuido Mejoría Diamanti-Kandarakis et al. (Eur J Endocrinol. 1998;138:269) Disminuido Morin-Papunen et al. (Fertil Steril. 1998:69:691) – Mejoría Nestler et al. (J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:4075) Disminuido – Velazquez et al. (Obstet Gynecol. 1997;90:392) – Mejoría Ehrmann et al. (J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:524) No cambio* – Nestler & Jakubowicz. (N Engl J Med. 1996;335:617) Disminuido – Crave et al. (J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2057) No diferencia – a dieta sola Velazquez et al. (Metabolism. 1994;43:647) Disminuido – *Premedio IMC = 39 kg/m2

23 Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LAS REGLAS
Metformina y dieta alta en proteína y baja en carbohidratos (DACBC)puede restaurar los ciclos menstruales en niñas con SOP Una dieta DACBC con Metformina ( g/day) se les dió por /- 6.4 meses (rango, meses) a 11 adolescentes Pre-Metformina, 5 eran amenorreicas, 3 tuvieron 1 regla en el año anterior y 3 tuvieron > o =6 reglas/año Con Metformina, 10 de 11 pacientes (91%) retornaron a ciclos menstruales normales; 39% de las visitas de seguimiento en pacientes con reglas regulares fueron ovulatorias (progesterona> o =2.3 ng/mL). De las 11, 9 (82%) perdió peso. Glueck CJ et al Metformin to restore normal menses in oligo-amenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome (PCOS).J Adolesc Health Sep;29(3):160-9

24 Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LA OVULACION
Objetivo de los Estudios: Determinar si el tratamiento con metformina incrementa la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno e incrementa la tasa de embarazo en mujeres con falla ovulatoria documentada a una dosis de 150 mg de clomifeno Nestler et al, Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome, N Engl J Med 1998 Jun 25;338(26): Vandermolen et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 Feb;75(2):310-5

25 SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación
61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia P<0.001 26 mujeres - Placebo 1 ovularon (4%) 35 mujeres - Metformina 1500 mg/dia 14 ovularon (34%) It seems that metformin provides a short-term metabolic jumpstart, but we have to be skeptical of their long term ability to cure PCO. There seems to be a long interval between the initiation of metformin treatment and the resumption of ovulation and this seem to be a problem when using insulin sensitizers for the induction of regular ovulatory menses Induction of ovulation in women with PCOS In a multinational, randomized, single-blind, placebo-controlled study, metformin or placebo alone was administered for 5 weeks to women with PCOS (20). The women were not screened for the presence of insulin resistance, but only needed to fulfill the entrance criteria of oligomenorrhea and biochemical hyperandrogenemia. Serum progesterone concentrations were monitored every two weeks, and a level >8 ng/ml was considered diagnostic of ovulation. Women who did not ovulate during the period of monotherapy were then continued on metformin or placebo, while clomiphene was added at a dose of 50 mg daily for 5 days. During the period of monotherapy with metformin or placebo, 12 of the 35 women (34%) in the metformin group ovulated compared with only 1 of 26 women (4%) in the placebo group. Similarly, during the period of combined clomiphene and metformin or placebo administration, 19 of 21 women (90%) in the metformin group ovulated compared with only 2 of 25 women (8%) in the placebo group. Therefore, metformin increased both the spontaneous and clomiphene induced ovulation rates by greater than eight- and 11-fold, respectively. 1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml Nestler et al., New Engl J Med 1998

26 SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación
61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia P<0.001 25 mujeres - Placebo 2 ovularon (8%) 21 mujeres - Metformina 1500 mg/dia + Citrato de Clomifeno 50 mg/dia por 5 dias 19 ovularon (90%) It seems that metformin provides a short-term metabolic jumpstart, but we have to be skeptical of their long term ability to cure PCO. There seems to be a long interval between the initiation of metformin treatment and the resumption of ovulation and this seem to be a problem when using insulin sensitizers for the induction of regular ovulatory menses Induction of ovulation in women with PCOS In a multinational, randomized, single-blind, placebo-controlled study, metformin or placebo alone was administered for 5 weeks to women with PCOS (20). The women were not screened for the presence of insulin resistance, but only needed to fulfill the entrance criteria of oligomenorrhea and biochemical hyperandrogenemia. Serum progesterone concentrations were monitored every two weeks, and a level >8 ng/ml was considered diagnostic of ovulation. Women who did not ovulate during the period of monotherapy were then continued on metformin or placebo, while clomiphene was added at a dose of 50 mg daily for 5 days. During the period of monotherapy with metformin or placebo, 12 of the 35 women (34%) in the metformin group ovulated compared with only 1 of 26 women (4%) in the placebo group. Similarly, during the period of combined clomiphene and metformin or placebo administration, 19 of 21 women (90%) in the metformin group ovulated compared with only 2 of 25 women (8%) in the placebo group. Therefore, metformin increased both the spontaneous and clomiphene induced ovulation rates by greater than eight- and 11-fold, respectively. 1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml Nestler et al., New Engl J Med 1998

27 SOP: Metformina para inducción de la ovulación
Three clinical trials have reported that metformin plus clomiphene is more effective than clomiphene alone for the induction of ovulation in women with PCOS. For example, in one clinical trial, women with PCOS and oligo-ovulation were randomized to receive either metformin 850 mg twice daily (n = 28) or placebo (n = 28) for 1 month. In the first month of the trial, one woman in the metformin group became pregnant. After the initial month, clomiphene citrate 100 mg daily for cycle days 3-7 was administered to both groups. In the metformin plus clomiphene group, 21 women (78%) ovulated, compared with four women (14%) in the placebo plus clomiphene treatment group (P < .01) (Table 1). This study concluded that the "number of patients needed to treat" to obtain a clinical benefit was less than 2.33 In another clinical trial, women with PCOS who had not ovulated when treated with clomiphene 150 mg daily for 5 days were randomized to receive either metformin (1500 mg daily) or placebo for 7 weeks.34 During the initial 7-week treatment period, one of the 12 women in the metformin group ovulated, and none of the 15 women in the placebo group ovulated. After this initial treatment period, all the women received clomiphene citrate, beginning at a dose of 50 mg daily for 5 days, with dose escalation if ovulation did not occur. The maximum dose of clomiphene was 150 mg daily for 5 days. Nine of 12 women in the metformin plus clomiphene group ovulated, compared with four of the 15 women in the placebo plus clomiphene group (P < .02). Of the women who completed the clinical trial, six (of 11) in the metformin plus clomiphene group became pregnant, and one (of 14) in the placebo plus clomiphene group became pregnant (P < .02). Of the six pregnancies in the metformin plus clomiphene group, two resulted in spontaneous abortion, and four resulted in live singleton births. The one pregnancy in the placebo plus clomiphene group resulted in a live singleton birth. A third clinical trial reported similar results.35 Cohort studies with historical control groups also report that clomiphene plus metformin is more effective than clomiphene alone for inducing ovulation in women with PCOS.36 Studies that examine the effects of different doses of metformin on ovulation have not been completed. As noted in Table 1, the two best studied metformin doses are 500 mg three times daily (1500 mg daily) and 850 mg twice daily (1700 mg daily). Some authorities believe that women with PCOS who do not respond to this dose should be treated with doses of metformin up to 2000 mg daily.37 Todos los estudios son randomizados con control placebo

28 Razones para usar sensibilizadores a la insulina en SOP: Inducción de la ovulación con Metformina y Gonadotropinas Objetivo del Estudio: Determinar en un estudio doble-ciego, controlado con placebo los efectos del tratamiento por 6 semanas con Metformina en la inducción de la ovulación con gonadotropinas con pacientes SOP, prestando atención especial al síndrome de hiperestimulación ovárica De Leo et al. “Effects of Metformin on Gonadotropin-Induced Ovulation in Women with Polycystic Ovary Syndrome” Fertil & Steril 72: , 1999

29 Metformina & FSH Inducción de la Ovulación
FSH FSH + Metformina (n=10) (n=10) No. Ciclos 19 18 Niveles E2 Level (ng/dl) 72 – – 13* Follículos > 15 mm 4.5 – – 0.7* Embarazos (%) 2 (10.5) 2 (16.6) No. ciclos cancelados (%) 6 (31.5) 0** No. con Hiperestimulación post hCG (%) 5 (26.3) 3 (16.6) *P< **P=0.03 De Leo V, et al. Fertil Steril. 1999;72:

30 Riezgos a la Salud en la Mujer: Percepción
Finanzas de la Salud 2% No puede dar riesgo 7% Cáncer de Mama 46% Misceláneo 18% Cáncer Ovario/Utero 3% Cardiovascular 4% SIDA 4% Otros Cánceres 16%

31 Riezgos a la Salud en la Mujer: Realidad
Neumonía 4% Cáncer de Mama <5% Otra Enfermedad Pulmonar 4% Otros Cánceres 13% ACV 9% SIDA <1% Accidentes 3% Cardiovascular 36% Misceláneos 19% Cáncer del Pulmón 6%

32 Enfermedad Cardiovascular: La Primera causa de Muerte en Mujeres en los E.U. en 1995
Enfermedad Cardíaca 375 Enfermedad Cerebrovascular 96.4 Cáncer del Pulmón 60.6 EPOC* 48.9 Neumonía/Influenza 45.1 Cáncer de Mama 43.8 Accidentes 31.9 Diabetes 33.1 Cáncer Ovárico 9.9 50 100 150 200 250 300 350 400 Muertes (1,000) *EPOC=enfermedad pulmonar obstructive crónica Adaptada de Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report. Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.

33 Interrelación entre la Aterosclerosis y Resistencia a la Insulina
Hiper- insulinemia Hipertri- gliceridemia LDL pequeño-denso Hipercoagu-labilidad Hipertensión Obesidad Diabetes HDL bajo Aterosclerosis

34 Mortalidad Coronaria e hiperinsulinemia:Estudio Prospectivo de Paris (n=943)
2 Mortalidad Coronaria (por 1,000) 1  115 Quintiles (pmol) insulina plasmática en ayunas Fontbonne AM et al. Diabetes Care. 1991;14:

35 Lípidos y SOP La obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo son características del SOP y pueden afectar el metabolismo de los lípidos Hay una correlación inversa en niveles de lípidos entre SOP obesas y delgadas Niveles normales de colesterol pueden ser engañosos en pacientes con SOP ya que LDL existe en forma de sub-poblaciones de partículas de diferente tamaño y potencial aterogénico Partículas pequeñas de LDL son mas aterogénicas y ocurren con triglicéridos elevados Pirwany IR et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Apr;54(4):447-53 Rajkhowa M et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997 Oct;82(10):

36 (Sub) Clases de Lipoproteinas

37 Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)
Las diferentes Subclases de Lipoproteinas no tienen el mismo riesgo de causar Enfermedad Cardiovascular Colesterol Total (+) Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)

38 Opciones Terapéuticas para mejorar el SOP y la Sensibilidad a la Insulina
Perdida de peso –Dieta (bajos carbohidratos) –Ejercicio –Cirugía Terminar el Fumar Ácidos Grasos Omega 3 Ácido Fólico Aspirina Control de la Hiperinsulinemia: - Metformina Control de la Hipertensión: - Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina) Medicamentos para mejorar Lípidos: - Pravastatin(Pravachol) - Zetia Si se desea embarazo: - Citrato de Clomiféno Contracepción: - Pastillas anticonceptivas Hirsutismo: - Pastillas con Progestágeno de 3 generación - Espironolactona - inhibidor de 5a-reductasa

39 Nuestro Equipo James Liu, MD Alicia Scipione
Francisco Arredondo, MD, MPH Maggie Tetrokalasvilli, MD Sherry Halm Deloris Gray, RN Diane Carlslile, RN Chris Gindlesperger Alicia Scipione Doina Glavan Vicky Gindlesperger Karen Giardina Sylvia Tonhauser

40 Campus de Case Western Reserve University y University Hospitals of Cleveland

41 Cafes Indios