Monitorización de los niveles plasmáticos con fines terapéuticos

Presentación del tema: "Monitorización de los niveles plasmáticos con fines terapéuticos"— Transcripción de la presentación:

1 Monitorización de los niveles plasmáticos con fines terapéuticos
Los pacientes críticos, en especial los quirúrgicos complicados, quemados y cardiópatas descompensados presentan con frecuencia un aumento en el vd corporal, lo que influye en la conc plasmáticas/tisulares alcanzadas, adicionalmente el metabolismo de los fármacos sufre una alteración debido a la hipoxia, la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria y el estrés. Por otro lado, la inestabilidad hemodinámica y el fracaso renal condicionan la eliminación de los fcos. Debido a estas características se modifica el comportamiento fcocinético de los fcos y justifica la amplia variabilidad interindividual en los niveles séricos cuando de administran las mismas dosis. Por ello muchas veces se justifica la optimización del tto con la monitorización. Ana Díez Noviembre de 2004

2 Indicaciones generales
Individualizar la dosis Al inicio del tratamiento en situaciones graves Tras cambio de dosis Factores fisiopatológicos - Adición de nuevos fcos Se cuestiona la biodisponibilidad de la forma farmacéutica (ff) Sospecha de toxicidad En situaciones graves en las que es necesario alcanzar conc eficaces lo antes posible para aumentar las posibilidades de éxito terapéutico. Tras cambio de dosis ante la falta de respuesta Por aparición de factores fisiopatológicos que aumentan la variabilidad farmacocinética, como la I renal, hepática, o cardiaca, malnutrición o malaabsorción En el caso de I. Renal existen normogramas para ajustar la D en función del Cl, que se usan para establecer la D inicial pero que posteriormente se deben ajustar . Al añadir nuevos fcos que modifican ADME, así como cuando se sospecha interacciones con fcos anteriores

3 Fármacos habitualmente monitorizados
Antibióticos: Aminoglucósidos, Vancomicina Cardiotónicos: Digoxina Broncodilatadores: Teofilina Antiepilépticos: Fenitoina, fenobarbital, ac. valproico A continuación os voy a explicar los fcos habitualmente monitorizados en la práctica clínica, se trata de fcos con amplia variabilidad interindividual, estrecho rango terapéutico (muchas veces es posible que la dosis habitual produzca intoxicación cuando existen pocas diferencias entre dosis terapéutica y tóxica, especialmente en pacientes con eliminación reducida y tb son fcos que no dan lugar a metabolitos activos y existe buena correlación entre conc plasmáticas y efecto terapéutico o tóxico, así el rango terapéutico o intervalo óptimo es un concepto estadístico que se define a partir de las conc plasmáticas de una gran población de pacientes, y cuando hay dificultad para valorar clinicamente los efectos beneficiosos o tóxicos (como sucede con anticonvulsionantes cuando se utilizan con carácter profiláctico), tb fcos con efectos tóxicos muy graves y/o ireversibles como los AG. Las extrasístoles ventriculares pueden indicar tanto intoxicación digitálica como patología cardíaca intrínseca La taquicardia suele observarse en la intoxicación por teofilina, pero tb suele estar presente en pacientes con EPOC descompensado grave.

4 Amikacina (A), Gentamicina (G), Tobramicina (T)
Aminoglucósidos I Amikacina (A), Gentamicina (G), Tobramicina (T) Absorción: No se absorben vía oral Unión a prot plasmáticas: muy baja Distribución: Agua extracelular. Vd aumentado en edema, ascitis; disminuido en deshidratación, obesidad. Acceso a: SNC <25 % Secreciones bronquiales Pobre Esputo 10-50 % Pleura Elevado Tejido pulmonar Bilis Variable (30%) Absorción: No se absorben, son fcos básicos que se ionizan en medio ácido y no se absorben, destruyen en el medio ácido. La unión a PP es muy baja: A y G< 5%, T 10% Distribución: AG son muy hidrofílicos, distribución monocompartimental. En medio ácido, hiperosmolar y en anaerobiosis, el AG penetra peor: orina, secrec bronquiales y en empiema. En moco o pus, se inactiva parte del AG. Los AG presentan dificultad para penetrar en secreciones bronquiales y en tejido peripancreatico, se inactivan a ph ácido. La penetración al LCR es baja cuando las meninges no están inflamadas: G y T 0% y A 15%. Si las meninges están inflamadas 20%. Existe la posibilidad de adm via IT. A:10-20 mg/24h G y T: 5 mg/24h Las dosis iniciales se deben calcular en función del peso corporal ideal, si el peso real es > 20% del ideal se debe utilizar el peso magro. Peso de dosificación: P ideal + o,4 (PR-PI) a utilizar en gente obesa y no en edemas o aumento de masa muscular. A continuación según niveles Excreción: FILTRACIÓN GLOMERULAR

5 Aminoglucósidos II El efecto antibiótico es dosis dependiente:
A, Dm: mg/kg/d G y T, Dm: 4-8 mg/kg/d -Beneficio de la dosis única diaria (DUD): Se potencia el efecto postantibiótico Se disminuye la toxicidad DUD contraindicada: Cl Cr < 20 ml/ml Ascitis o exceso de volumen en 3º espacios Quemados (> 20%) En los últimos años se ha recomendado la utilización de AG en dosis única, incluso para los pacientes críticos. La actividad bactericida de aminoglucósidos depende de que la concentración máxima sea superior en 10 veces a la conc min inhibitoria de los patógenos problema (CMI). La DUD se asocia a un pico mayor en la conc máxima y con mayor efecto post-antibiótico (periodo de supresión de crecimiento bacteriano después de que la exposición al AB ha finalizado), lo que se acompaña de mayor eficacia bactericida. Dos metaanalisis: 14 y 21 estudios aleatorizados, han demostrado que se disminuye la nefrotoxicidad entre el 13-15%, siendo las diferencias respecto a la ototoxicidad menos concluyentes. La utilización de DUD estaría cuestionada en los casos de IR, cuando los intervalos de dosificación son mas espaciados o en pacientes neutropénicos, en donde el efecto postab puede estar reducido, por lo que pueden haber periodos mas prolongados de conc subinhibitorias que permitan el desarrollo de resistencias. Tanto la CMI como el efecto postantibiotico dependen de la dosis

6 Aminoglucósidos III ¿ Por qué monitorizarlos?
Ototoxicidad: exposición prolongada a conc séricas elevadas. A veces ireversible. Nefrotoxicidad: + probable si función renal alterada y asociación con fcos potencialmente nefrotóxicos. Reversible Imprescindible valorar periódicamente el Cl Cr y determinar las conc plasmáticas (especialmente el mínimo) Ototoxicidad bilateral, toxicidad dosis dependiente y mayor en ttos prolongados. Ttos repetidos ocasionan lesión acumulativa. Nefrotoxicidad: a nivel del túbulo proximal. Valorar el uso de otros fcos nefrotóxicos como furosemida, manitol, vancomicina, anf B,etc Tb bloqueo neuromuscular: sólo si existen altas conc de AG en la placa motriz Es imprescindible valorar periodicamente el Cl de cr para ajustar la dosis Tb es imprescindible mantener las cp en el rango terapéutico, especialmente el mínimo, así se reduce considerablemente la toxicidad. También se debería hacer control de audiometría.

7 Aminoglucósidos IV ¿ Cuando monitorizarlos?
Determinar Cmáx: eficacia y toxicidad vestibular y Cmin: toxicidad renal T1/2 (h) Tcee (h) Tiempo de muestreo A 1,5-15 7,5-75 Valle:pre-dosis Pico: IV 30 min post-dosis G T Se determinan a la 3-4 dosis. En pacientes críticos tb a la primera dosis Rango terapéutico (mcg/ml): Amikacina: Valle [0-5] Pico:[15-25] Gentamicina: Valle [0-2] Pico [5-12] Tobramicina: Valle [0-2] Pico [5-12]

8 Vancomicina ¿ por qué monitorizarla? Ototoxicidad Nefrotoxicidad
Absorción: Oral: pobre, I.M. errática, Intraperitoneal 40% Unión a prot plasmáticas: 10-50% Distribución: ampliamente a tejidos y fluidos. SNC sólo si inflamación (20-30% concentración plasmática). Penetración pobre al pulmón. Bilis (50%) Excreción: iv: orina (80-90%), oral (heces) ¿ por qué monitorizarla? La administración oral está indicada para la diarrea por Staph aureus y Clostridium difficile y se absorbe en pequeña cantidad. Por vía im dolor local muy intenso. Si no E meningitis no:0 Existe la posibilidad de administrarla por via intratecal con SF sin conservantes a dosis >20 mg/dia en meningitis o ventriculitis (cp 10-20).Vd 0,7 L/KG Excreción: se elimina por la orina de forma inalterada. Existe una relación lineal entre su Cl y el de Creatinina. CL 40-60: 500 /12 Monitorizarla porque debido a la gravedad de estos pacientes, es importante mantener y alcanzar conc terpéuticas y controlar la aparición de toxicidad como Ototoxicidad Nefrotoxicidad

9 ¿ Cuando monitorizarla?
Vancomicina II ¿ Cuando monitorizarla? Cmax: ototoxicidad Cmin: Niveles eficaces y toxicidad renal T1/2 (h) Tcee (h) Tiempo de muestreo 4-10 20-30 Valle: pre-dosis Pico: IV 1h post-dosis Para la vancomicina es importante determinar el nivel valle para asegurar niveles eficaces durante todo el intervalo de administración, siendo más discutible la utilidad de los niveles en el máximo especialmente si no se estandariza de forma estricta el momento de la extracción de la dosis. Intoxicación: Filtración peritoneal y hemofiltración (no dialisis) reducen las conc sericas de vancomicina. Dialisis de alto flujo puede eliminar + del 25%. Rango terapéutico (mcg/ml): Valle [5-10 ] Pico [20-40 ] Toxicidad: > 80

10 Digoxina ¿ por qué monitorizarla?
Absorción: Oral: difusión pasiva en i.delgado Distribución: tejidos periféricos: corazón, hígado, músculo, riñón, intestino. Vd 6-7 l/kg. Unión a prot plasmáticas: 30%. Precaución en uremia Excreción: orina (50-70%), bilis (30%) ¿ por qué monitorizarla? Factores que alteran la farmacodinamia: (hipokalemia,hipomagnesemia, hipercalcemia, hipertiroidismo, hipoxemia) Anciano Valorar un paciente con IC y/o FA que no responde a D adecuadas Aclarar sospecha de toxicidad Valorar el cumplimiento de un paciente descompensado que llega de Urgencias Distribución: conc corazón/plasma de 70:1. En uremia la DGX es desplazada, están alterados los sitios de unión de la albúmina (al igual que la fenitoina). Monitorizarla por su estrecho margen terapéutico. La dosis inicial y de mantenimiento según peso ideal y aclaramiento de Cr Factores que pueden provocar una grave intoxicación:. Se aumenta la sensibilidad del miocardio a la DGX, a la vez que está disminuida en hipertiroidismo e hipocalcemia En el anciano está aumentada la sensibilidad: Vd está disminuido (aumento de la grasa corporal), la t1/2 aumentada por disminución del aclaramiento.

11 Digoxina II ¿ cuando monitorizarla? T1/2 (h) Tcee (días)
Tiempo de muestreo 40 5-7 (15-20 en anuria) 12-24 h tras administración (al menos 4 h si adm iv, 6h si oral) Continuación: Si cambio de D: 5-7 días Inicio de terapia: Con dosis de carga: h Sin dosis de carga: 5 días -Asociación de fcos que aumenten los niveles de DGX. -Y siempre que haya cambios en la función renal y cuando no se corresponda la respuesta clínica con la dosificación prescrita. -Se deberá monitorizar aquellos fcos que producen una disminción de K: diuréticos (k,mg), y aumento del calcio ,anfotericina, glucocorticoides, insulina, porque se produce un incremento en la distribución de DGX al corazón. Intoxicación: k 20 meq/h a velocidad lenta para evitar fibrilación ventricular (salvo fallo cardiaco o renal). Las arritmias que no responden con K: fenitoina y lidocaina. Colestiramina 4g/6h y colestipol puede disminuir la absorción en un 30% en 24h. En intoxicaciones graves (>6): AC antiDGX (antitoxina de digitalis): 80 mg de antídoto fijan 1 mg de DGX o derivados. Si no, dosis de 6 –20 viales Asociación de fcos: verapamilo, amiodarona Sospecha de toxicidad: antes de suprimir la DGX, y a las 6h. Rango terapéutico (ng/ml): [0,5-2 ] Toxicidad [>2,5]

12 Teofilina ¿ por qué monitorizarla?
Absorción: Oral, depende de la f.f. Metabolismo: hepático, dosis dependiente T 1/2 de eliminación: variable, depende de la edad, función hepática, cardíaca, enfermedad pulmonar, hábito tabáquico Excreción: orina (10%) ¿ por qué monitorizarla? Existen muchos factores que alteran su Cl Los síntomas de intoxicación se confunden: nauseas, vómitos, taquicardia La monitorización puede ayudar a seleccionar una determinada especialidad Indicación: tto de los síntomas en asma y la EPOC. Metabolismo: farmacocinética dosis dependiente, metabolismo saturable La teofilina es un fármaco complicado de manejar porque hay muchos factores que alteran su aclaramiento: fumar acelera el aclaramiento y reduce la semivida en un 50%, mientras que otras situaciones lo disminuyen e incrementan la semivida: daño hepático, o cardíaco, la edad ( neonatos o ancianos), la ICC, interacciones medicamentosas e incluso estados gripales. Dosificación: D carga según peso total y D mant según peso ideal La intoxicación puede producir nauseas y vómitos que se confunden con los digitálicos en pacientes que toman DGX o irritabilidad y taquicardia que se confundan con las que pueda presentar un paciente con hipoxia. En las intoxicaciones graves puede haber arritmias ventriculares, convulsiones e incluso coma y muerte. La monitorización puede ayudar a seleccionar la especialidad que ofrezca una biodisponibilidad + favorable.

13 Pico (2 h tras la administración)
Teofilina II ¿ cuando monitorizarla? -Cuando la D habitual no se acompaña de una buena respuesta clínica Sospecha de toxicidad: arritmias, convulsiones Factores que modifiquen el metabolismo: interacciones fenitoina, fenobarbital //eritromicina, propofol, ciprofloxacino T1/2 (h) Tcee (días) Tiempo de muestreo Fumador No fumador 4 9 (3-12h) 1-2 2 Pico (2 h tras la administración) Intoxicación: Si no hay convulsiones ni pérdida del nivel de conciencia: vómito con jarabe de ipecacuana. También es útil dosis repetidas dosis de carbón activado . Adm catárticos (vaselina) (para minimizar la absorción y acelerar el paso ) si se emplean de liberación prolongada. Fenobarbital para prevenir las convulsiones. Rango terapéutico [ 8-20 mcg/ml]

14 Fenitoina (DPH) Dosificacion en función del peso total
Absorción: oral: lenta Distribución: 0,6- 0,7 L /kg Unión a proteinas plasmáticas: 90-95% Situaciones con baja conc de albúmina: quemados, cirrosis hepática, síndrome nefrótico Situaciones que disminuyen la afinidad de la DPH por la albúmina: fallo renal, ictericia severa, fcos que desplazan, hiperbilirubinemia (> 15 mg/dl), uremia Metabolismo: Hepático, dosis dependiente Excreción: orina (<5%) Indicacion: convulsiones tónico-clonicas (gran mal), prevención de convulsiones tras trauma cerebral o neurocirugía. Unión a prot plasmáticas: muy elevada En uremia, la fracción no unida a prot plasmáticas se duplica o triplica. Metabolismo: (Michaelis-Menten), es saturable. El aumento de la dosis debe hacerse moderadamente porque su cinética no es lineal. El aclaramiento es muy variable porque depende de la función hepática y de la dosis administrada. El Cl disminuye Dosificacion en función del peso total

15 Fenitoina II ¿ por qué monitorizarla? Por la cinética no lineal
Para asegurar niveles eficaces cuando se utiliza como profilaxis Para identificar la toxicidad silente (visión borrosa, ataxia, letargia). ¿ cuando monitorizarla? Al comienzo del tto Durante el tto: cumplimiento e interacciones Tb para controlar el cumplimiento terapéutico al comienzo del tto o tras meses o años asintomáticos. -Al comienzo del tto especialmente si hay circunstancias que modifican la farmacocinética -Durante el tto para valorar si las fases de descompensación se deben o no a incumplimiento y para valorar interacciones al cambiar la medicación. Es inductor La fenitoina es inductor por lo que puede modificar la conc de otros fcos.

16 Fenitoina III T 1/2 (h) Tcee Tiempo de muestreo Dosis dependiente (24h) 5-10 d (hasta 50 d) (48-96h si D carga) 2-4 h tras administración iv 4-8 tras administración oral Rango terapéutico [10-20 mcg/ ml]. Fenitoina libre: [1-2,5 mcg/ml], Tóxico: mcg/ml, Letal: > 100 mcg/ml Conc 5-10 mcg/ml: puede ser terapéutica Conc > 10mcg/ml , 50% pacientes disminuye la frec convulsión Conc >15 mcg/ml , 86% Conc 20 mcg/ml y no respuesta: añadir otro antiepiléptico -La semivida media en un adulto, es de media 24 h. La semivida es muy variable y larguísima. -En 2-3 días del inicio para comprobar que el metabolismo se relaciona con parámetros poblacionales, siempre teniendo en cuenta que no ee. La 2ª conc en 6-7 días. La monitorización de la concentración libre de fenitoina es especialmente útil cuando hay hipoalbuminemia, IR o politerapia con fcos que desplazan de su unión a prot como el valproato. Intoxicación: confusion, fiebre, hipotermia. Tto es sintomático. Carbon activado

17 Fenobarbital Absorción: oral: 70-90 %
Unión a proteinas plasmáticas: 20-45% Metabolismo: hepático Excreción: orina (20-50%) ¿ por qué monitorizarlo? ¿ cuando monitorizarlo? T 1/2 (h) Tcee Tiempo de muestreo 49-120 10-25 d No importa Indicación: Convulsiones tónico-clónicas (gran mal) y convulsiones parciales Excreción: Es uno de los antiepilépticos con mas eliminación renal Dosificación: según peso total El tiempo de muestreo no importa: la variabilidad entre Cmin y Cmax es mínima En intoxicación: confusión, fiebre, hipotermia,. Tto es sintomático Es el inductor más potente Rango terapéutico: [15-35 mcg/ml]. Tóxico > 40 mcg/ml

18 Ácido valproico Absorción: oral: 70-90 %
Unión a proteinas plasmáticas: 80-90% (dosis dependiente) Metabolismo: hepático Excreción: orina (3%) ¿ por qué monitorizarlo? ¿ cuando monitorizarlo? T 1/2 (h) Tcee Tiempo de muestreo 8-15 h 2-3 d Valle: pre-dosis Indicación: Monoterapia y junto con otros en el tto de pacientes con convulsiones parciales, simples y complejas crisis de ausencia. Manía y profilaxis de migraña. Cinética no lineal, la conc no se aumenta proporcionalmente con la dosis, pero aumenta la conc no unida a prot plasmáticas. La cinética del valproico no unido es lineal. Rango terapéutico: epilepsia [ mcg/ml], manía [ mcg/ml]. Tóxico: > 200 mcg/ml

19 Beneficios de la monitorización de las concentraciones plasmáticas
BENEFICIOS directos: Aumento de la calidad de vida del enfermo y mejoría de los síntomas. Disminución de los efectos adversos Mejor control de las situaciones críticas y/o agudas Disminución en la aparición de resistencias a un antibiótico Posibilidad de evaluar la ctad de fco en el organismo Incremento de la supervivencia en patologías graves Se reduce la duración de la enfermedad y secundariamente menor duración del tto: menor coste por fármacos y hospitalización. Reducción en la duración de la enfermedad: se acorta la estancia hospitalaria. Se disminuyen los efectos adversos por disminución de la hospitalización por dichos efectos. Previenen intoxicaciones paradójicas

20 Coste de la monitorización
BENEFICIOS indirectos Mayor conocimiento de la farmacocinética, interacciones y factores que motivan ineficacia o toxicidad Identifica medicamentos con biodisponibilidad inapropiada Coste de la monitorización COSTES directos Molestias y riesgos de la extracción Costes de las determinaciones Costes de los Servicios de monitorización COSTES indirectos Tiempo de médicos y enfermeras Riesgo de ineficacia y toxicidad por determinación inadecuada Para que la monitorización esté justificada debe predominar el beneficio sobre el coste

21 Obtención y procesado de la muestra
TIEMPO DE EXTRACCIÓN DE LA MUESTRA: Las muestras de rutina en el valle, excepto urgencia o toxicidad Se deben extraer una vez alcanzado el estado de equilibrio (después de 5 semividas de tto con la misma dosis) Fcos con distribución bicompartimental: DGX, Vancomicina, teofilina, fenitoina iv Las muestras obtenidas durante la perfusión iv debe tomarse del miembro opuesto - Perfusión intravenosa: no importa el momento de muestreo siempre que se haya alcanzado el nivel estable AG: Valle y pico (30 min (iv), 60 min (im)) Vancomicina: Valle y pico (1h) La extracción y procesado es muy importante realizarla correctamente, ya que supone un aumento de los costes, molestias para el paciente y ajustes de dosis inadecuados que pueden producir toxicidad o ineficacia. Para que la monitorización de un fco sea útil se debe prestar especial atención a la muestra, siguiendo las siguientes normas: -En el valle: inmediatamente antes de la próxima dosis y siempre que se pueda antes de la primera dosis de la mañana, excepto en casos de urgencia o toxicidad, o valoración del cumplimiento. El nivel valle nos informará si el paciente presenta conc mínimas durante todo el intervalo de dosificación. Si se elige un tiempo diferente al valle se deben tener en cuenta las características fcocinéticas de la ff usada. -Si es necesario asegurar una eficacia con rapidez se puede obtener antes, pero la interpretación de los datos no será tan fiable. Después del ajuste de dosis deben transcurrir al menos 5 semividas para alcanzar conc estables -Fcos con distribución bicompartimental, nunca debe extraerse la muestra antes de finalizar el periodo distributivo del fco, con el fin de que las conc plasmáticas estén equilibradas con las tisulares. Para la inmensa mayoría de los fcos este periodo es inferior a 1-2 h salvo para la DGX que puede ser de 6 h. -Por la misma vía por la que se administra el resto de la medicación, se podrían adherir al plástico y dar interferencia como sucede con DGX que dan conc superiores -En el caso de la vanco es mas discutible, en el caso de hacerse se debe extraer la muestra 1h después de la infusión de vanco