Infecciones oportunistas y comorbilidades

Presentación del tema: "Infecciones oportunistas y comorbilidades"— Transcripción de la presentación:

1 Infecciones oportunistas y comorbilidades
José Sanz Moreno Hospital Universitario Príncipe de Asturias Alcalá de Henares - Madrid Madrid, 24 de octubre de 2009 1

2 Infecciones oportunistas y Comorbilidades
Neumonías Tuberculosis Criptococosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva Neurosífilis COMORBILIDADES Enfermedades definidoras y no definidoras de Sida Riesgo cardiovascular Enfermedad renal Hepatopatía Osteopatía Tumores

3 Infecciones oportunistas y Comorbilidades
Neumonías Tuberculosis Criptococosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva Neurosífilis COMORBILIDADES Enfermedades definidoras y no definidoras de Sida Riesgo cardiovascular Enfermedad renal Hepatopatía Osteopatía Tumores

4 Mortalidad a 90 días tras la neumonía
Hospitalización por neumonía – Mortalidad The Danish HIV Cohort Study (DHCS): Enero 1995 – Julio 2008 699 episodios de 1ª hospitalización por neumonía, en pacientes VIH+ Mortalidad a 90 días tras la neumonía From January 1, 1995, to July 1, 2008, we observed 699 episodes of first hospitalization for pneumonia among 4,352 HIV patients. Ninety-day mortality after pneumonia decreased from 22.4% (95% confidence interval [CI]: 16.5%–28.9%) in 1995–1996, to 11.4% (95% CI: 7.0%–18.1%) in 1997–1999, to 8.4% (95% CI: 6.1%–11.6%) in 2000–2008. Overall 30-day risk of death after first hospitalization for pneumonia was 6.4% (95% CI: 4.8%–8.5%) (see Figure 1). It was 7.9% (95% CI: 4.6%–13.5%) in 1995–1996, 7.6% (95% CI:4.1%–13.6%) in 1997–1999, and 5.5% (95% CI: 3.7%–8.2%) in 2000–2008. Sogaard OS, et al. PLoS ONE 2009;4(9).

5 Hospitalización por neumonía (DHCS) – Mortalidad Factores pronósticos a 90 días e impacto a corto y largo plazo sobre la mortalidad Mortality remained elevated for more than a year after hospitalization for pneumonia: adjusted mortality rate ratio 5.38 (95% CI: 4.27–6.78), 1.80 (95% CI: 1.36–2.37), and 1.62 (95% CI: 1.32–2.00) for days 0–90, 91–365, and 366+, respectively. Sogaard OS, et al. PLoS ONE 2009;4(9).

6 Neumonía bacteriana en infección VIH (Barcelona Enero 2000 – Diciembre 2005)
186 episodios de neumonía en 161 pacientes Varones (73,7%) UDVP (73,7%). Descenso de incidencia a lo largo del período de estudio Etiología más frecuente: Streptococcus pneumoniae (31,7%) Legionella pneumophila (5,9%). No relación significativa entre: - TARGA - Complicaciones intrahospitalarias Qmx cotrimoxazol - Tasa de bacteriemia Vacunación neumocócica - Mortalidad (9,1%) y PSI - Pneumonia Severity Index Barcelona Enero 2000 – Diciembre 2005: Hospital Vall d'Hebron. Significativamente mayor (p=0,022) si CD4<200 Riesgo relativo 15,2 (IC 95% 3,2–71,7; P=0,001) si PSI elevado. Curran A, et al. HIV Med. 2008;9:

7 Últimas estimaciones globales de Tbc Actualización Marzo 2009
Estimated number of cases Estimated number of deaths All forms of TB Greatest number of cases in Asia; greatest rates per capita in Africa 9.27 million (139 per 100,000) 1.77 million (27 per 100,000) Multidrug-resistant TB (MDR-TB) 511,000 ~150,000 Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) ~50,000 ~30,000 1.37 million 15% of TB cases (en África >50%) This slide that contains all essential numbers WHO estimates that worldwide in 2007 over 9 million TB cases occurred (and of those, 4 million infectious, sputum-smear (+)). 1.65 million people died of TB, which means 4500 every day. WHO estimates, based on surveys conducted in over 110 settings in the last decade, that nearly half a million cases are multi-drug resistant, and 130,000 of them lethal WHO estimates that XDR-TB cases, which are resistant to all most potent first-line and second-line, reserve drugs, were about 50,000, the majority of which are lethal. Finally, well over 700,000 cases of the 9 million are linked with HIV/AIDS. This is slightly less than 10%. In Africa, this % is much higher, up to 50%. In the rest of the world, however, the vast majority of TB cases are not due to HIV. Definitions of MDR and XDR-TB: - MDR (Multi drug resistance) TB: Resistance to at least INH and Rifampicin - XDR (Extensively drug resistant) TB: MDR, and Resistance to fluoroquinolones, and One of the second-line injectable drugs (amikacin, kanamycin, or capreomycin) 456,000 26% TB deaths 23% HIV deaths HIV-associated TB Nunn P. Stop TB Department, WHO, Geneva. 5th IAS; Cape Town 2009; SUSAT0707.

8 Tbc MDR y XDR en los pacientes VIH+ Mortalidad
MDR TB (n = 272) XDR TB (n = 382) This is the slide I borrowed from Neel Ghandi’s presentation during the meeting. Here they summarized the unchanged pattern of higher mortality due to MDR and XDR TB among PLHIV. XDR TB mortality continues to exceed 85% with a median survival of less than a month. MDR TB mortality exceeded 70% with a median survival of 2 months. However, in the same meeting, it was mentioned that the picture may not be different for HIV negative people as well. So do we know what the reasons for this higher mortality of XDR and MDR TB among PLHIV? We should also know the mortality pattern among HIV negatives. These will be important research questions. 29 days 60 days Getahun H. Stop TB Department, WHO, Geneva. 5th IAS; Cape Town 2009; TUSAT0503.

9 Tratamiento de la Tbc MDR Eficacia de una nueva diarilquinolina (TMC207)
This is a slide taken from a recent publication from NEJM about the new TB drug- TMC207 which was able to shorten the time to culture conversion in MDR cases significantly between the intervention group (in red) and the placebo group (in blue) The study included 47 cases out of which only 6 were HIV positive. This is largely because of lack of knowledge of drug to drug interactions PLHIV on ART can not be enrolled. How long will this continue? We need to know the safety and effectiveness of the combined use of ART and SL TB drugs. The drug –drug interaction between ART and any SLD should be prioritised. Diacon AH, et al. N Engl J Med 2009;360:

10 Efecto del Dx de Tbc pulmonar tras iniciar el TARGA
Tahití (GHESKIO), 201 pacientes con Sida y Tbc Predictores de mortalidad (análisis multivariante) - Dx de Tbc en los 3 meses tras iniciar TAR (OR 3,25; IC 95% 1,23–8,55; P=0,017) - CD4 < 50 (OR 3,05; IC 95% 1,16–8,00; P= 0,023) 49 pacientes Al inicio del TAR, presentaban: 47% tos 41% fiebre 41% adelgazamiento Groupe Haitien d’Etude du Sarcome de Kaposi et des Infections Opportunistes (GHESKIO) Center in Port-au-Prince, Haiti. El aumento de mortalidad se relaciona con el fallo en reconocer el Dx de Tbc activa al comienzo del TAR. Koenig SP, et al. Clin Infect Dis 2009;48:829–31.

11 Dx previo de Tbc pulmonar al iniciar el TARGA Impacto sobre la mortalidad
Cohorte de 7512 pacientes que iniciaron TARGA Themba Lethu, Johannesburg (Abril 2004 – Marzo 2007) Sin ajustar Tras ajustar - Menor rec CD4 - IMC más bajo - Más frec WHO 4 Westreich D, et al. AIDS 2009, 23:707–715.

12 Pacientes con infección VIH con Tbc activa
Ensayo SAPiT 18 meses Tratamiento INTEGRADO PRECOZ: Iniciar TAR en los 2 primeros meses desde el comienzo del tratamiento anti-Tbc TARDÍO: Iniciar TAR inmediatamente después de los 2 primeros meses de tratamiento intensivo anti-Tbc (n = 431) Pacientes con infección VIH con Tbc activa CD4 <500 cél/mm3 (n = 645) Tratamiento SECUENCIAL Iniciar TAR inmediatamente después de completar el tratamiento anti-Tbc (n = 214) TAR (QD) ddI/3TC + EFV El comité de vigilancia de la seguridad interrumpió la rama de tratamiento secuencial en septiembre 2008, debido a una mortalidad 55% menor en la rama de tratamiento integrado vs secuencial (5,1 vs 11,6 muertes por 100 pacientes-año; p = 0,0049). Actualmente continúan los dos subgrupos de tratamiento INTEGRADO. Abdool Karim SS, et al. 16th CROI; Montreal, Abstract 36a.

13 Ensayo SAPiT: Mortalidad tardía en la rama de tratamiento SECUENCIAL
Meses desde la aleatorización Supervivencia 1.00 0.90 0.70 0.80 0.95 0.85 0.75 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Postratamiento anti-Tbc Fase de continuación del tratamiento anti-Tbc Fase intensiva del tratamiento anti-Tbc Tratamiento SECUENCIAL Tratamiento INTEGRADO Curva de supervivencia de Kaplan-Meier This figure shows survival over time in the integrated vs the sequential arms of the study. As mentioned previously, the curves are superimposed in the early phase of the trial, as tb treatment outcomes were similar. However, in the last phase of the TB treatment, the curves begin to diverge – showing the risk of delaying ART in the sequential arm. The fact that the TB treatments were equally successful may have given clinicians a false sense that delaying ART was a safe strategy, and highlight the critical importance of this research study for patient management. Importantly, the comparison between two integrated arms is ongoing. Abdool Karim SS, et al. 16th CROI; Montreal, Abstract 36a.

14 Coinfección VIH – Tbc Cohorte COMESEM*
Dx Tbc pacientes (total pacientes) Retrospectiva Prospectiva 1987 1996 2000 2004 Dx Tbc a partir de 1996 322 pacientes (26.5%) 140 pacientes (45%) Tto simultáneo 173 pacientes (55%) Tto demorado CD4 = 155 CV 4,8 log CD4 = 160 CV 5,1 log 2 Meses *Fundación Hospital de Alcorcón, Hospital Príncipe de Asturias, Hospital de Getafe, Hospital de Móstoles y Hospital Severo Ochoa. Velasco M, et al. JAIDS 2009;50:

15 Coinfección VIH – Tbc Cohorte COMESEM*
Mortalidad 15% (47 pacientes): Tto simultáneo – 9,3% Tto demorado – 19,7% Mayor supervivencia en el grupo de TAR simultáneo [tras ajuste HR 0.37 (IC 95% 0,17-0,66; p = 0,001)] Mayor impacto sobre la supervivencia en los 6 primeros meses de seguimiento (HR 0,15), pero la mejoría persiste a lo largo del seguimiento No relación entre supervivencia y los recuentos de CD4 y CV basales P=0,011 Limitaciones: - Es un estudio retrospectivo No se recoge información acerca de los posibles episodios de SIRI ni la causa de la muerte No se indica en qué momento iniciaron el TAR los pacientes del grupo de tratamiento demorado (probablemente el 50% lo iniciaron después de haber completado el tratamiento anti-Tbc). Posible factor de sesgo por haber incluido en el grupo de tratamiento precoz a los pacientes con menos problemas (comorbilidades...) o mejor adherencia. *Fundación Hospital de Alcorcón, Hospital Príncipe de Asturias, Hospital de Getafe, Hospital de Móstoles y Hospital Severo Ochoa. Velasco M, et al. JAIDS 2009;50:

16 Tbc e infección VIH – Inicio del TAR Guías de GESIDA/PNS
Recuento de CD4 Inicio del TAR (con respecto al comienzo del tto antituberculoso) < 100 cél/mcl A partir de la 2ª semana 100 – 200 cél/mcl A partir del 2º mes 200 – 350 cél/mcl Entre el 3º y el 6º mes > 350 cél/mcl Después del 6º mes El TAR iniciado en las 8 primeras semanas tras el comienzo del tratamiento anti-Tbc en los pacientes con CD4 <200 cél/mcl... - Conlleva un mayor riesgo de SIRI, que puede dificultar el manejo, pero ejerce escaso impacto sobre la mortalidad - Probablemente supone una reducción de la mortalidad en los países con escasos recursos - Es posible que esta mejoría en la supervivencia sea extensible a los pacientes de países desarrollados - Esperamos los resultados de ensayos controlados que: Están en marcha en áreas con recursos limitados Deben emprenderse en países de nuestro entorno Enferm Infecc Microbiol Clin 2008;26(6):

17 Criptococosis en la era post-TARGA
Revisión retrospectiva de todos los casos de criptococosis diagnosticados entre 1985 y 2006 en pacientes VIH+. Hospital Luigi Sacco, Milán Pre-TARGA ( ) N=165 Post-TARGA ( ) N=40* p Prevalencia 4,7 % 2,2 % 0,0001 Mortalidad 13,9 % 2,5 % 0,006 Supervivencia estimada (5a.) 2,8 % 87,2 % Variables asociadas Mayor edad Varones HMX No Dx previo de VIH 77.6% y 65% de los pacientes de los períodos pre-TARGA y post-TARGA, respectivamente, tenían meningitis criptocócica. * 5 pacientes presentaron criptococosis en el contexto de SIRI. Antinori S, et al. HIV Medicine 2009;10:6–11.

18 Meningitis criptocócica Presión de apertura del LCR y pronóstico
Cohorte de 163 pacientes con meningitis criptocócica (Tailandia y Sudáfrica) Alteración de conciencia Citoquinas proinflamatorias del LCR Recuento CD4 Carga fúngica en LCR Presión apertura del LCR Pronóstico (mortalidad) A las 2 sem. 12 % A las 10 sem. 26 % This cohort comprises 163 patients from Thailand and South Africa enrolled in three published studies. Patients with higher baseline fungal burden had higher baseline opening pressure. High fungal burden appeared necessary but not sufficient for development of high pressure. Baseline opening pressure was NOT associated with CD4 cell count, CSF pro-inflammatory cytokines, or altered mental status. Day 14 opening pressure was associated with day 14 fungal burden. Overall mortality was 12% (20/162) at 2 weeks and 26% (42/160) at 10 weeks, with no significant differences between opening pressure groups. Bicanic T, et al. AIDS 2009;23:701–706.

19 Meningitis criptocócica ¿Cuándo iniciar el TAR?
Tratamiento aleatorizado durante 10 semanas en pacientes africanos: Fluconazol 800 mg QD + TAR (n=26) vs. fluconazol solo (n=28) ...seguido de fluconazol 200 mg QD + TAR TAR precoz TAR tardío P Mortalidad a 2 años 87% (23 muertes) 37% (9 muertes) 0,002 Mediana de supervivencia (días 35 274 0,028 1.00 TAR tardío 0.75 TAR precoz Supervivencia 0.50 0.25 P = .028 0.00 200 400 600 800 Tiempo hasta la muerte (días) Makadzange AT, et al. CROI Abstract 36cLB.

20 Leucoencefalopatía multifocal progresiva Cohorte suiza
- Se incluyen 159 pacientes - Mortalidad atribuible a LMP en el año tras el Dx: 82,3 vs. 37,6 casos/100 pac-año (pre y post-TARGA, respectivamente) Factores de riesgo y análisis multivariante de las muertes atribuibles a LMP La administración de TAR es el único factor asociado a una reducción de la mortalidad atribuible a la LMP (independiente de los rec de CD4). Khanna N, et al. Clin Infect Dis 2009;48:1451–1466.

21 Leucoencefalopatía multifocal progresiva Cohorte danesa
Se incluyen 47 pacientes sobre un total de 4649 pacientes VIH+ ( ) Muertes durante el período del estudio: 35 pacientes Curvas de supervivencia global según el momento del Dx de LMP >1997 <1997 PCR for JCV in CSF has high specificity (96%–99%), but reported sensitivities have varied from 57% to 90% [17, 18]. We also found a low sensitivity of PCR for JCV. It has been proposed that this low sensitivity is due to periventricular localization of PML lesions, which may result in low shedding of the virus in CSF. Factores asociados con mayor supervivencia: - CD4 ≥50 cél/mcl en el Dx - Dx a partir de 1997 Engsig FN, et al. J Infect Dis 2009;199:77–83.

22 Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Estudio de cohortes observacional en 7 hospitales del área de Barcelona (2002 – 2006) Se incluyen 61 pacientes 9 pacientes Dx simultáneo 21/52 pacientes en TAR (8 de ellos con CV indetectable) Falcó V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49:26–31.

23 Leucoencefalopatía multifocal progresiva
El TAR tras el Dx fue el único factor asociado significativamente a mayor supervivencia. The only factor significantly associated to a longer survival was the use of HAART after PML diagnosis (P = 0.028). Patients with .200 CD4 lymphocytes at baseline and those with viral load ,400 copies/mL had a trend to a longer survival; however, the differences were not statistically significant. NINGÚN BENEFICIO SOBRE LA SUPERVIVENCIA POR EL TRATAMIENTO CON CIDOFOVIR. En los pacientes con CD4>200 cél/mcl ó CV<400 cop/ml hubo tendencia a una mayor supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con TAR fue de 16 meses (IC 95% 12-21). Falcó V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49:26–31.

24 Neurosífilis en la infección VIH
231 casos de nuevo Dx de sífilis – 41 casos de Neurosífilis (1) (Johns Hopkins HIV Clinical Cohort, ) Condiciones asociadas Riesgo de neurosífilis, OR (IC 95%) CD4 < 350 cél/mcl 2,87 (1,18 – 7,02) RPR > 1/128 2,83 (1,11 – 7,26) Varón 2,46 (1,06 – 5,70) TAR pre-infección sifilítica 0,35 (0,14 – 0,91) Estudio del LCR en 202 pacientes con sífilis y sin clínica neurológica – Análisis retrospectivo (2) PL en sífilis latente o de duración indeterminada (recomendac. CDC) PL si CD4 ≤ 350 cél/mcl y/o RPR ≥ 1/32 Sensibilidad 80 % 100 % Especificidad 76 % 87 % Patients were diagnosed with neurosyphilis if they had positive syphilis serologies and any of the following: (a) one or more cerebrospinal fluid abnormalities on lumbar puncture [white blood cells>10/ml; protein>50 mg/dl; reactive venereal diseases research laboratory], (b) an otherwise unexplained neurological finding. Serologic failure was defined as any 4-fold increase in RPR titers 30 days after treatment, the lack of a 4-fold decrease in RPR titers at 270 days after treatment for early syphilis (primary, secondary, or early latent stages) or 365 days after treatment for late infection, or clinical manifestations compatible with syphilis. (1) Ghanem KG, et al. AIDS 2008, 22:1145–1151. (2) Ghanem KG, et al. Clin Infect Dis 2009;48:816–821.

25 Episodios definidores de Sida durante el TAR Impacto variable sobre la mortalidad
Estudio de cohortes (ART-CC), incluyendo pacientes que iniciaron TAR Seguimiento de 43 meses Presentaron episodios definidores de Sida (2.262 pacientes, fallecieron 1.146) Mediana de linfocitos CD4+ en el Dx (IQR) Riesgo de mortalidad ajustado COC, criptococosis; CMV, citomegalovirus ; DEM, complejo demencia Sida; ESO, candidiasis esofágica; HSD, herpes simplex; KSA, sarcoma de Kaposi; MAC, enfermedad diseminada por micobacterias; NHL, linfoma no Hodgkin (incluido linfoma cerebral primario); OTH, todos los episodios definidores de Sida que se produjeron en <50 pacientes; PCP, neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii); PML, leucoencefalopatía multifocal progresiva; SPO; criptosporidiosis; TBC; tuberculosis pulmonar; TEX, tuberculosis extrapulmonar; TOX, toxoplasmosis cerebral; WAS, síndrome caquéctico por VIH. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC). Ann Intern Med 2009;48:

26 Infecciones oportunistas y Comorbilidades
Neumonías Tuberculosis Criptococosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva Neurosífilis COMORBILIDADES Enfermedades definidoras y no definidoras de Sida Riesgo cardiovascular Enfermedad renal Hepatopatía Osteopatía Tumores

27 Recuento de linfocitos CD4 y riesgo de enfermedades no SIDA tras el inicio del TAR
Cohorte de pacientes que inician TAR en (CPCRA), seguimiento durante 5 años Desarrollan enfermedades SIDA 227 pacientes Desarrollan enfermedades NO SIDA 80 pacientes Cirrrosis 7 Infarto agudo de miocardio 8 Ictus 7 Insuficiencia renal terminal Tumores NO SIDA Piel 6 Pulmón 5 Ano 5 El aumento de linfocitos CD4 se acompaña de una reducción de la frecuencia de episodios: Definitorios de SIDA No definitorios de SIDA Baker JV, et al. AIDS 2008;22:841–848.

28 Recuentos últimos de CD4 y frecuencia de episodios SIDA y NO SIDA
Rates of AIDS (red) and non-AIDS diseases (green) per 100 person-years are presented across three categories of latest CD4+ counts. Error bars represent upper 95% CI, and the univariate hazard ratios (HR) with 95% CI for each CD4+ category (reference: less than 200) are also presented. Rates for both AIDS and non-AIDS diseases decline with higher CD4+ counts, though the risk gradient is steeper for AIDS. Non-AIDS includes non-fatal and fatal events related to liver, cardiovascular, and renal diseases and non-AIDS defining cancers. Baker JV, et al. AIDS 2008;22:841–848.

29 Recuentos últimos de CD4 y proporción de episodios SIDA y NO SIDA
HSV crónico/grave (3) Candidiasis esofágica (3) Neumonía bact. recurr. (4) Linfoma (3) Ca NO SIDA (11) Cirrosis hepática (3) Revasculariz. coronaria (3) The proportion of severe events attributable to AIDS (red) and non-AIDS diseases (green) is presented across three latest CD4+ count categories. Numbers of events are indicated within the respective bar, and total person-years at each CD4+ category are also presented. The relative frequency of non-AIDS events exceeds that of AIDS events at higher CD4+ counts. Non-AIDS includes non-fatal and fatal events related to liver, cardiovascular, and renal diseases and non-AIDS defining cancers. Baker JV, et al. AIDS 2008;22:841–848.

30 Recuperación inmunológica a largo plazo y eventos clínicos y mortalidad, en función de respuesta inmunológica inicial Estudio FIRST – 850 pacientes que inician TAR y logran CV indetectable Criterio de valoración (a lo largo de 5 años): desarrollo de: - Enfermedad definitoria de Sida - Eventos no Sida - Muerte …en función de la recuperación de CD4 en los 8 primeros meses de TAR Evolución de respuesta inmunológica (CD4) a largo plazo, en función de respuesta inicial (8 meses) Incidencia de Sida, enfermedad no Sida o muerte, en función de la respuesta de CD4+ inicial Impaired immune recovery, despite effective ART, results in longer time spent at low CD4+, thereby increasing risk for a broad category of HIV-related morbidity and mortality conditions. Baker JV, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48:541–546.

31 SMART: Interrupción del TAR guiada por CD4 Progresión del VIH por género y raza y complicaciones graves Subgrupos No. de pacientes con eventos Riesgo Relativo (IC 95%) 2.5 Todos los pacientes 164 Género 2.3 Riesgo de progresión de la enfermedad o muerte Hombre 118 3.4 Mujer 46 Raza 3.6 Negro 71 2.0 No negro 93 1.5 Complicaciones graves 114 1.4 Muertes CV, hepática o renal 31 1.5 Riesgo de complicaciones Eventos CV no fatales 63 1.4 Eventos hepáticos no fatales 14 2.5 Eventos renales no fatales 7 Favorece IT Favorece CT 0.1 1.0 10.0 IT: Interrupción tratamiento CT: Continuar tratamiento El-Sadr W, et al. 13th CROI Abstract 106 LB.

32 SMART: Implicaciones de los valores de CD4 y CV durante el seguimiento
Mayor riesgo de IO ó muerte en los pacientes que interrumpen el TAR en relación con: - Permanecer más tiempo con recuentos de CD4 <350 cél/mcl - Mantener CV >400 cop/ml, independientemente de los recuentos de CD4 The higher risk of OD/death in DC patients was associated with (1) spending more follow-up time with relative immunodeficiency and (2) living longer with uncontrolled HIV replication even at higher CD4 cell counts. Ongoing HIV replication at a given CD4 cell count places patients at an excess risk of OD/death. Scatter plot of pairs of follow-up CD4 cell counts and HIV RNA levels obtained at months 2, 4, 8, and every 4 months thereafter, summarized by red and blue contour lines that circumscribe the regions of highest density for 25%, 50% and 75% of the CD4 cell count/HIV RNA level pairs in the drug conservation (DC; red) group and the viral suppression (VS; blue) group. Red (DC) and blue (VS) box plots show separately the distributions of CD4 cell counts (horizontal plots; median, interquartile range, and range) and HIV RNA levels (vertical plots). The gray box plots show the latest CD4 cell counts and HIV RNA levels before opportunistic disease or death (OD/death) for the 121 DC and 48 VS patients with such an event. Vertical and horizontal lines mark the median CD4 cell count and HIV RNA level for the entire treatment group (dotted) and the medians of the latest values before OD/death (dashed). Gray shading highlights HIV RNA levels 400 copies/mL. The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. J Infect Dis 2008;197:1145–55.

33 Arteriosclerosis e infección VIH Mediciones anatomofuncionales
Estudio de casos (77 varones VIH+, 22 sin TAR previo) y controles (52 controles) (1) Estudio transversal (pulso arterial) (2): - 32 pacientes sin TAR previo vs. - 30 sujetos control Disminución de la elasticidad en grandes (LA) y pequeñas arterias (SA) en los pacientes VIH+ (p=0,02) LA SA After adjustment for cardiovascular risk factors, HIV infected patients had a mm (10.8%) greater C-IMT than controls, 13.6% and 29.5% lower DC, and 14.1% and 31% lower CC of the carotid and femoral arteries, respectively, but similar Young elastic modulus and pulse wave velocity. Patients exposed to ART had similar C-IMT compared with ART-naive patients but 25.9% lower DC and 21.7% lower CC of the femoral artery. (1) Van Vonderen MGA, et al. JAIDS 2009;50:153–161. (2) Baker JV, et al. 16th CROI 2009, Montreal. # 725.

34 Arteriosclerosis subclínica en relación con la depresión inmunológica
Subestudio vascular a partir de un grupo de: Mujeres de la Women’s Interagency HIV Study (1331 VIH+ y 534 seronegativas) Varones del Multicenter AIDS Cohort Study (600 VIH+ y 325 seronegativos) Valoración del grosor íntima-media carotídeo y de la prevalencia de lesiones carotídeas Asociación independiente del recuento de CD4+ <200 cél/mcl en los pacientes VIH+ con el aumento de tasa de prevalencia ajustada de aterosclerosis carotídea Recuento de células CD4+ en los pacientes VIH+ Tasa de prevalencia ajustada* (IC 95%) Valor de P Women > 500 cells/mm3 0.88 ( ) .61 cells/mm3 1.17 ( ) .57 cells/mm3 1.10 ( ) .74 < 200 cells/mm3 1.70 ( ) .05 Men 1.24 ( ) .18 1.01 ( ) .97 1.13 ( ) 1.93 ( ) .02 Análisis multivariante ajustado para las características de los pacientes y para los factores de riesgo metabólicos. *Tomando como referencia los sujetos seronegativos. Kaplan RC, et al. AIDS. 2008;22: Kaplan RC, et al. AIDS 2008, 22:1615–1624.

35 Enfermedad renal crónica e infección VIH “Un cuento de dos razas”
Cohorte de 3332 pacientes afroamericanos y 927 blancos (Johns Hopkins HIV Clinical Cohort) 284 pacientes desarrollan ERC y 100 (35%) enfermedad renal terminal (ERT) En los pacientes de raza afroamericana, con respecto a los de raza blanca, se produce: Aumento de incidencia de ERC (HR 1,9; IC 95% 1,2-2,8) Tras el Dx de ERC, descenso más rápido del FG (x6; p<0,001) Más rápido desarrollo de ERT (HR 17,7; IC 95% 2,5-127,0) Mediana de FG anual Mediana de FG basal Scatterplot showing distribution of HIV-infected subjects with chronic kidney disease, in terms of their glomerular filtration rate (GFR) at diagnosis and their subsequent annualized GFR slope. The figure is divided into quadrants based on the median GFR at baseline (47 mL/min/ 1.73 m2 [short-dashed horizontal line] ) and the median GFR slope (long-dashed vertical line, −9.4 mL/min/1.73 m2/year). White subjects are overrepresented in the upper-right quadrant (least-aggressive disease) and are underrepresented in the lower-left quadrant (most-aggressive disease). Lucas GM, et al. J Infect Dis 2008;197:

36 Enfermedad renal y replicación del VIH
Estudio de cohortes multicéntrico observacional a partir de 1776 pacientes ambulantes tratados en el marco de ensayos clínicos aleatorizados El efecto de la supresión viral sobre la mejoría del FG fue más importante en los pacientes: Con ERC más avanzada Con recuentos bajos de linfocitos CD4+ 50 CD4+ < 200 cél/mm3 CD4+ ≥ 200 cél/mm3 40 Seguimiento 160 semanas 32,0 (P < 0,001*) 30 Variación media del FG sobre el valor basal en los pacientes con supresión viral, ml/min/1,73 m2 (95% CI) 20 10 9,2 (P = 0,02*) 7,6 (P < 0,001*) 1,2 Renal improvement, measured by increased GFR, significantly associated with antiretroviral-mediated viral suppression in pts with stage ≥ II CKD and low baseline CD4+ cell counts Strongest association observed in pts with highest baseline CKD stage, no previous antiretroviral therapy, or HCV coinfection Correlation of viral suppression with improved renal function provides evidence for role of HIV-1 replication in pathogenesis of CKD Effect independent of race or sex -0,1 -1,2 n = 777 881 59 59 18 236 -10 ERC estadio ≤ I ERC estadio ≥ II ERC estadio III FG < 90 ml/min/1,73 m2 Kalayjian RC, et al. AIDS. 2008;22:

37 Frecuencia por 1000 pac-año
TARGA y riesgo CV en la Cohorte VA Enfermedad renal crónica y aumento del riesgo de IM y ECV pacientes en el período de Seguimiento total: pac-año (media: 3,93 años/pac) FG estimado, ml/min/1,73 m2 IM ECV Frecuencia por 1000 pac-año HR no ajustada Valor de P < 60 11,33 3,85 < 0,0001 30,58 2,95 0,002 60-89 3,89 1,33 0,048 12,57 1,28 ≥ 90 2,92 Ref -- 9,74 Los pacientes con ERC tienen más probabilidades de recibir ABC que TDF 12,3% vs 7,2%; P < 0,0001 Asociación entre ERC (eFG < 60 ml/min/1,73 m²) y mayor riesgo de IM y ECV, tras ajustar por el último régimen de TAR HR de IM: 3,16 (IC 95%: 2,35-4,26) HR de ECV: 2,27 (IC 95%: 1,88-2,74) No asociación entre infección VHC e IM ni ECV CKD, chronic kidney disease; CVA, cerebrovascular disease; MI, myocardial infarction. Bedimo R, et al. IAS Abstract MOAB202. 37

38 Encuestas francesas de mortalidad (Mortalité 2000 y 2005)
Mortalidad por causa hepática Muertes por hepatocarcinoma e impacto de VHB y VHC Encuestas francesas de mortalidad (Mortalité 2000 y 2005) 822 muertes de pacientes y 898 muertes de pac, respectivamente) Proporción (%) Año 2000 Año 2005 Fallecen por causa hepática 110/822 pac (13,4%) 138/898 pac (15,4%) VHC 68 pac (62%) 98 pac (71%) VHB 13 pac (12%) 16 (12%) VHB y VHC 16 pac (14%) 7 pac (5%) Alcohol 12 pac (11%) 9 (6%) HepatoCa 16 pac (15%) 35 pac (25%) Cirrosis, HepatoCa ó hepatitis fulminante Liver-related deaths, mainly liver cancers, have increased in HIV-infected patients in France despite wide access to HCV treatment. The stability of HBV-related deaths might be explained by the use of dually active antiretroviral drugs in co-infected patients. Salmon-Ceron D, et al. J Hepatol 2009;50:736–745.

39 Número de pacientes que fallecen de hepatoCa
Mortalidad por causa hepática Muertes por hepatocarcinoma e impacto creciente del VHC Número de pacientes que fallecen de hepatoCa Los % son la proporción que representan respecto al total de pacientes fallecidos con infección por VHC ó VHB 26% 10% 54% 38% En la encuesta del año 2000, el 10% de los 68 pacientes que fallecen con infección por VHC desarrollaron hepatoCa (7 pacientes), mientras que en la encuesta de 2005 el 26% de los 98 pacientes con hepatitis C que fallecen lo hicieron por hepatoCa (25 pacientes) Salmon-Ceron D, et al. J Hepatol 2009;50:736–745.

40 Reducción de la densidad mineral ósea Factores asociados
OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS OSTEONECROSIS Cohorte Aquitaine – 492 pacientes VIH+ (edad años) 19,7% criterios de Sida 93,1% recibiendo TAR Varones Mujeres Osteopenia 54,6% 51,1% Osteoporosis 33,7% 8,3% Variables asociadas con osteopenia/osteoporosis Mayor edad HMX Menor IMC Menor CV Menor rec CD4 NO relación de la administración de TAR con el desarrollo de osteopenia/osteoporosis Cazanave C, et al. AIDS 2008, 22:395–402.

41 Desmineralización ósea, independientemente del tipo de TAR
106 pacientes naïve tratados con AZT-3TC junto con EFV ó LPV/r -2,3% -2,5% Descenso significativo de la DMO en cada grupo, respecto a la situación basal (p<0,01), pero NO diferencias entre los grupos de EFV y LPV/r, ni variación tras simplificar a LPV/r en monoterapia Brown TT, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:554–561.

42 Cánceres no definidores de Sida en los pacientes VIH+ frente a la población general
Incidencia estimada de cáncer a partir de las cohortes ASD y HOP (pacientes VIH+) y del programa SEER (población general) Mayor incidencia de diversos tumores no definidores de Sida que la población general Tipo de cáncer, frecuencia observada por personas-año (IC 95%) ASD/HOPS ( Personas-año) SEER (334, Personas-año) SRR* (IC 95%) Anal 51.4 ( ) 1.5 ( ) 42.9 ( ) Vaginal 33.9 ( ) 3.2 ( ) 21.0 ( ) Linfoma de Hodgkin’s 51.4 ( ) 3.3 ( ) 14.7 ( ) Hígado 31.7 ( ) 5.3 ( ) 7.7 ( ) Pulmón 88.8 ( ) 67.5 ( ) 3.3 ( ) Melanoma 24.7 ( ) 18.4 ( ) 2.6 ( ) Orofaríngeo 33.0 ( ) 16.1 ( ) 2.6 ( ) Leucemia 15.2 ( ) 12.2 ( ) 2.5 ( ) Colorrectal 47.0 ( ) 52.0 ( ) 2.3 ( ) Renal 14.0 ( ) 13.0 ( ) 1.8 ( ) Próstata 32.7 ( ) 173.5 ( ) 0.6 (0.4-08) Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148: *SRR (cociente de frecuencia estandarizado) calculado sobre las poblaciones de ASD/HOPS con respecto a SEER. *Calculated as ASD/HOPS to SEER populations. Patel P, et al. Ann Intern Med 2008;148:

43 Tendencia de las tasas anuales de incidencia
Cánceres definidores y no definidores de Sida en los pacientes VIH+ frente a la población general Tendencia de las tasas anuales de incidencia HIV-infected population had higher incidence of several types of non-AIDS–defining cancers Relative incidence of anal cancer significantly increased over time compared with general population HAART usage associated with decreased risk of cancer Factors associated with increased risk of cancer Acquired HIV via male-male sex Low nadir CD4+ cell count HBV or HCV coinfection Variaciones en la incidencia relativa de cáncer a lo largo del tiempo de estudio en los pacientes VIH+, con respecto a la población general: Aumento de cáncer anal Disminución de sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin Patel P, et al. Ann Intern Med 2008;148:

44 Efecto protector del TARGA
Cáncer en la población con infección VIH Tendencias en la incidencia, impacto del TAR Análisis retrospectivo sobre 4498 militares de EE UU (seguimiento pac-año) El 10% de los pacientes desarrollaron cáncer durante el seguimiento ADC = AIDS-defining cancer Efecto protector del TARGA KS = Kaposi’s sarcoma NO efecto protector del TARGA 71% de todos los cánceres en el período post-TARGA tardío - Asociación con la edad y con la piel blanca. NADC = non-AIDS-defining cancer 20% de todos los cánceres en el período pre-HAART. NHL = non-Hodgkins lymphoma NADC Non-Skin NADC Skin Time periods were classified as early pre (1984–1990), late pre (1991–1995), early post (1996–2000), and late post (2001–2006) HAART eras. Multivariate analysis for time to first cancer event: ADCs: Male sex, white race, CD4+, noncancer AIDS, HAART NADCs: increasing age and white race (due to skin cancers) CONCLUSIONS Currently, incidence of ADCs continues to decline whereas incidence of nADCs increases nADCs account for majority of cancers in HIV-infected individuals Development of nADCs significantly associated with older age and white race HAART associated with reduced risk of ADCs, but not nADCs Pre-TARGA precoz Pre-TARGA tardío Post-TARGA precoz Post-TARGA tardío Crum-Cianflone NKG, et al. AIDS 2009;23:41–50.

45 Mortalidad por tumores malignos definidores o no definidores de Sida
Estudio de cohortes observacional sobre pacientes (seguimiento prospectivo, personas-año. Se identifican factores independientes asociados con muertes por enfermedades malignas definidoras y no definidoras de Sida. Tasas de mortalidad en función de los últimos recuentos de CD4 Último recuento de CD4 <50 cél/mcl Último recuento de CD4 >500 cél/mcl Por enfermedades malignas definidoras de Sida 20,1/1000 pac-año (IC 95% 14,4–25,9) 0,1/1000 pac-año (IC 95% 0,03–0,3) Por enfermedades malignas no definidoras de Sida 6,0/1000 pac-año (IC 95% 3,3–10,1) 0,6/1000 pac-año (IC 95% 0,4–0,8) The mortality rate of ADM decreased from 20.1 (95% CI 14.4–25.9)/1000 PYFU while the latest CD4 cell count was <50 cells/ml to 0.1 (95% CI 0.03–0.3)/1000 PYFU while the CD4 cell count was >500 cells/ml. A similar, though less pronounced, relationship with the latest CD4 cell count was also seen for deaths from nADM with the mortality rate dropping from 6.0 (95% CI 3.3–10.1)/1000 PYFU to 0.6 (95% CI 0.4–0.8)/1000 PYFU between the same two CD4 cell count strata. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D). AIDS 2008, 22:2143–2153.

46 Mortalidad por tumores malignos definidores o no definidores de Sida
Mortality rates for nADM were higher than those for ADM in all but the lowest latest CD4 cell count stratum (<50 cells/ml). The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D). AIDS 2008, 22:2143–2153.

47 Comorbilidades múltiples y envejecimiento de la población infectada por VIH
Cohorte de pacientes ambulantes (clínica metabólica): ≤ 30 años (n=38), años (n=551), años (n=1216), años (n=253) y >60 años (n=69) Enfermedades comórbidas: diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hepatopatía, enfermedad renal, osteoporosis e hipotiroidismo 100 No comorbilidades Patients (%) 1 comorbilidad 2 comorbilidades 75 3 comorbilidades 4 comorbilidades 5 comorbilidades 50 25 ≤ 30 31-40 41-50 51-60 > 60 Edad (Años) Guaraldi G, et al. Glasgow Abstract P300.

48 Conclusiones Las infecciones oportunistas, especialmente la tuberculosis, y su manejo siguen representando un apartado activo en la población de pacientes infectados por el VIH La aparición de comorbilidades, “no atribuidas” a la infección VIH: Constituye un apecto emergente de importancia creciente No está suficientemente controlado con los esquemas de TAR actuales Se produce un envejecimiento de la población VIH+, en relación con: El aumento de la edad Un “envejecimiento acelerado” dependiente de la infección VIH Activación sostenida o latente del VIH Depresión inmunológica (tiempo de permanencia con CD4+ <350 cél/mcl) Efecto de los fármacos ARV (?)

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