Perspectivas en vacunas frente al VIH

Presentación del tema: "Perspectivas en vacunas frente al VIH"— Transcripción de la presentación:

1 Perspectivas en vacunas frente al VIH
Dra. Eloísa Yuste Departamento de Enfermedades Infecciosas y SIDA Hospital Clínico-I.D.I.B.A.P.S.

2 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre 15-59 años de edad.
Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

3 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre 15-59 años de edad.
Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

4 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre 15-59 años de edad.
Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

5 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre 15-59 años de edad.
Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

6 Ensayos clínicos de vacunas frente al VIH-1
Haut et al. Journal of Leukocyte Biology 2009; 86:

7 Ensayos clínicos de vacunas frente al VIH-1
Haut et al. Journal of Leukocyte Biology 2009; 86:

8 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1
La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

9 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1
La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

10 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1
La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

11 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1
La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

12 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?

13 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?
Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV.

14 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?
Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV.

15 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?
Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV. Aunque parece claro el papel de las células T en el control de la infección, una vez establecida, no hay evidencia de que puedan prevenir la infección.

16 Ensayo STEP (Merck) Vacuna: Vector rAd5 expresando las proteínas Gag, Pol y Nef del VIH-1 de subtipo B Participantes: HVTN 502: individuos en América, Caribe y Australia. HVTN 503: individuos en Sudáfrica.

17 Protocolo interrumpido tras realizar el primer análisis de los datos
Ensayo STEP (Merck) Vacuna: Vector rAd5 expresando las proteínas Gag, Pol y Nef del VIH-1 de subtipo B Participantes: HVTN 502: individuos en América, Caribe y Australia. HVTN 503: individuos en Sudáfrica. Protocolo interrumpido tras realizar el primer análisis de los datos

18 Ensayo STEP: Infecciones acumuladas en varones según el nivel de anticuerpos neutralizantes frente al Ad5 Barouch.Nature 2008; 455:

19 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en anticuerpos?

20 Flynn et al. Journal of Infectious Diseases 2005; 191: 654-665

21 - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes
MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

22 - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes
MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

23 ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DE LA ENVUELTA DEL VIH
Burton et al. Nature Immunology 2004; 5:

24 - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes
MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

25 ENMASCARAMIENTO DE EPÍTOPOS POR MEDIO DE CARBOHIDRATOS
Burton et al. PNAS 2005; 42:

26 - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes
MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

27 ESCAPE INMUNE POR MUTACIÓN
Richman et al. PNAS 2003; 100:

28 ESCAPE INMUNE POR MUTACIÓN
Richman et al. PNAS 2003; 100:

29 Relative Genetic Diversity: HIV-1 and Influenza A
All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF One HIV-1 subtype HIV-infected patient Annual global Influenza A Adapted from Francine McCutchan and from Korber B, et al. Brit Med Bull 2001; 58:19-42.

30 ¿Es posible inducir una respuesta eficaz de anticuerpos neutralizantes frente al VIH?

31 ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES DE AMPLIO ESPECTRO (bNAb) FRENTE AL VIH-1
b12 Sitio de unión a CD4 447-52D Sitio de unión al coreceptor en V3 2G12 Carbohidratos en la cara silente de gp120 2F5 Ectodominio de gp41 4E10 Ectodominio de gp41

32 AMPLITUD NEUTRALIZANTE DE LOS bNAb
Burton et al. Nature Immunology 2004; 5:

33 ¿Son los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro capaces de prevenir/controlar la infección?

34 Mascola et al. Nature Medicine 2000; 6: 207-210

35 Mascola et al. Nature Medicine 2000; 6: 207-210

36 Hessell et al. Nature Medicine 2009; 15: 951-954

37 Isotype control b12 b12 LALA variant
Hessell et al. Nature Medicine 2009; 15:

38 Trkola et al. Nature Medicine 2005; 11: 615-622

39 Trkola et al. Nature Medicine 2005; 11: 615-622

40 ¿qué se necesita para diseñar una vacuna capaz de inducir una respuesta eficaz de anticuerpos neutralizantes?

41 Identificación de nuevos anticuerpos neutralizantes de amplio espectro y sus correspondientes epitopos. Diseño de nuevos inmunógenos capaces de inducir anticuerpos neutralizantes de amplio espectro

42

43 Minipanel de virus utilizado en el “screening” de neutralización en suero
F1 F2 B G J D B K AE H B C A D A2 A1 0.1 O N 0.1 O

44 Amplitud y potencia neutralizante en suero (442 muestras analizadas)
Número de virus neutralizados ID90<1:200 ID90<1:2000 221 394 1 107 22 2 16 8 3 4 5 6 93 11 Número de sueros de pacientes que pueden neutralizar 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 virus del panel de RVs con una ID90<1:200 y ID90<1:2000

45 Amplitud y potencia neutralizante en suero (442 muestras analizadas)
Carga viral detectable (47%) Carga viral indetectable (53%) Número de virus neutralizados ID90<1:200 ID90<1:2000 109 202 1 78 3 2 15 4 5 6 Número de virus neutralizados ID90<1:200 ID90<1:2000 109 188 1 28 19 2 8 3 4 5 6 92 11 Número de sueros de pacientes con carga viral detectable o indetectable que pueden neutralizar 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 virus del panel de RVs con una ID90<1:200 y ID90<1:2000

46 Nueva estrategia para el diseño de una vacuna
preventiva frente al VIH-1

47 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

48 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

49 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

50 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

51 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

52 Ensayo RV144 (Tailandia) Vacuna: Vector recombinante no replicativo de canaripox que codifica gag/pro del subtipo B y env del subtipo E (Sanofi Pasteur). Refuerzo: gp120 (env) de los subtipos B y E (AIDSVAX). Participantes: ciudadanos tailandeses

53 Ensayo RV144 (Tailandia) Placebo: 8.198 individuos 74 infectados
Vacunados: individuos 51 infectados

54 Tasa de prevención: 31% Ensayo RV144 (Tailandia)
Placebo: individuos 74 infectados Vacunados: individuos 51 infectados Tasa de prevención: 31%

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56 with cloned, homologous SIV239, rectally
Casmiro et al, J.Virol 79:15547 (2005) 9 8 2 3 4 5 6 7 (vRNA copies/mL) Log Viral Load Days Post-Challenge with cloned, homologous SIV239, rectally

57

58 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

59 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15: 901-906

60 EPÍTOPOS RECONOCIDOS POR bNAb FRENTE AL VIH-1
Karlsson Hedestam et al Nature Reviews; 6:

61 ESTRUCTURA DE UNA INMUNOGLOBULINA G
CH3 CH2 CH1 VH CL1 VL

62 ESTRUCTURA DE UNA INMUNOGLOBULINA G
CH3 CH2 CH1 VH CL1 VL scFv Fab Inmunoadhesina

63 Human Therapeutic Vaccine against HIV-1 based in autologous Monocytes Dendritic Cells Derived.

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