Caso clínico #1 Mujer de 33 años. 2 meses de artralgias en muñecas, codos, MCF, IFP, rodillas Fatiga, rigidez matutina de 30 minutos AP: HTA, tabaquismo.

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1 Caso clínico #1 Mujer de 33 años. 2 meses de artralgias en muñecas, codos, MCF, IFP, rodillas Fatiga, rigidez matutina de 30 minutos AP: HTA, tabaquismo EF: Artritis de 2ª y 3ª MCF e IFP bilateral. No deformidades. Factor reumatoide negativo, VSG 50 mm/h Rx de manos: Edema de tejidos blandos

2 Caso clínico #1 ¿Tiene esta paciente Artritis Reumatoide?
¿Qué conducta tomaría?

3 Caso clínico #2 Mujer de 50 años. 5 años de artralgias en manos, codos, rodillas, pies Rigidez matutina de 2 horas, limitación funcional EF: Artritis de muñecas, MCF e IFP, rodillas y tobillos bilateral. Nódulos SC. Deformidades en las manos. VSG 70 mm/h, FR 100 UI/ml (< 30) Rx de manos: Colapso del carpo, erosiones en MCF e IFP, subluxaciones de las IFP

4 Caso clínico #2 ¿Tiene esta paciente Artritis Reumatoide?
¿Qué conducta tomaría?

5 ARTRITIS REUMATOIDE

6 Generalidades Enfermedad inflamatoria crónica, SISTÉMICA, de etiología desconocida Curso clínico fluctuante Se caracteriza por: Alteraciones estructurales progresivas Pérdida de la función Disminución de la calidad de vida Disminución de la expectativa de vida Los pacientes en general presentan discapacidad moderada dentro de los primeros 2 años posteriores al diagnóstico y estarán severamente discapacitados a los 10 años. Aproximadamente 30% de los pacientes estarán incapacitados para trabajar dentro de los 10 años posteriores a la aparición de la AR. Los pacientes experimentan sentimientos de desamparo y otros trastornos psicológicos debido a su dependencia creciente de otras personas. Los pacientes se encuentran imposibilitados de lograr un buen desempeño social.

7 Epidemiología Prevalencia 0,5-1% de la población
Mujeres 2-3 : 1 hombres (igual en >50 años) Incidencia anual 0,2/1000 habitantes 30 – 50 años Factores asociados: HLA DR4 Tabaquismo Costos

8 Fisiopatología

9 EBV, HTLV-1, Mycoplasma Huizinga et al. Lancet 2010; 376:

10 http://www.bmj.com/content/315/7102/236.full Angiogénesis TNF IL1 IL6
MMP Angiogénesis Osteoclastos Epstein. N Engl J Med 2001; 344:

11 Historia natural VENTANA DE LA OPORTUNIDAD
The joint consists of two bones covered by cartilage and aligned by a capsule. The inner surface of the capsule consists of fi broblast-like synoviocytes that produce synovial fl uid. In a joint aff ected by rheumatoid arthritis, the synovium is swollen due to an infi ltrate consisting of fi broblast-like and macrophage-like synoviocytes, macrophages, several populations of T cells, and B cells. Macrophages are activated to produce all kind of proinfl ammatory products (eg, tumour necrosis factor) partly by immune complexes binding to Fc-γ receptors and complement receptors on their surface. Evolution of chronicity in joint infl ammation is controlled by so-called master switches, and prediction models suggest a pathway of autoantibodies, infl ammation, and arthritis. Autoantibodies binding to citrullinated antigens (ACPA) have confi ned specifi city and limited isotype use in healthy individuals, but epitope spreading and expansion of isotype usage happens in those with rheumatoid arthritis. ACR=American College of Rheumatology. Huizinga et al. Lancet 2010; 376:

12 Clínica Rigidez matutina Dolor inflamatorio Extra articulares
Ojo rojo Síntomas secos Vasculitis cutánea Nódulos subcutáneos Pulmonares Cardiovasculares Sinovitis: Dolor, calor, derrame

13 Manos

14 Estadios avanzados

15 Pies Martillo Garra Mazo

16 Pies

17 Extra articulares

18 Extra articulares

19 Extra articulares

20 ACR 1987 Rigidez matutina de al menos 1 hora
Artritis de 3 o más articulaciones Artritis de articulaciones de la mano Artritis simétrica Nódulos reumatoides Factor reumatoide positivo Erosiones en Rx Dx = 4 / 7 (1-4 por más de 6 semanas)

21 ACR/EULAR 2010 Articulaciones (0-5): Serología (0-3)
Edema o dolor – Excluir IFD, 1ª MCF y MTF 1 mediana o grande (0) 2-10 medianas o grandes (1) 1-3 pequeñas (2) 4-10 pequeñas (3) ≥ 10 (al menos 1 pequeña) (5) Serología (0-3) FR y antiCCP negativos (0) FR o antiCCP títulos bajos (2) FR o antiCCP títulos altos (3) Arthrit Rheum 2010, 62 (9):

22 ACR/EULAR 2010 Reactantes de fase aguda (0-1)
VSG y PCR normales (0) VSG o PCR elevadas (1) Duración de los síntomas (0-1) < 6 semanas (0) ≥ 6 semanas (1) Dx = 6 puntos o más Erosiones típicas ACR 1987 Arthrit Rheum 2010, 62 (9):

23 Marcadores serológicos
antiCCP Antígenos Citrulina Residuos de arginina en proteínas (vimentina) Inflamación Anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) or anti-cyclic citrullinated protein antibodies (anti-CCP) are autoantibodies The main epitope for these antibodies is filaggrin,[1] and there is cross-reactivity between ACPA and anti-keratin and anti-perinuclear factor.[2] During inflammation, arginine residues in proteins such as vimentin can be enzymatically converted into citrulline ones (a process called citrullination), and, if their shapes are significantly altered, the proteins may be seen as antigens by the immune system, thereby generating an immune response.[3] ACPAs have proved to be powerful biomarkers that allow the diagnosis of rheumatoid arthritis (RA) to be made at a very early stage.

24 ¿Cuándo remitir?  3 articulaciones inflamadas Rigidez > 30 minutos
MCF y MTF (prueba de compresión lateral o Squeeze test) Emery P et al. Ann Rheum Dis 2002,61: 290-7

25 Escala visual análoga

26 Disease Activity Score (DAS 28)
¿Cuántas articulaciones duelen? ¿Cuántas articulaciones están hinchadas? Estado global por el paciente (EVA) Reactantes de fase aguda Remisión ≤ 2.6 Actividad leve <3.2 Actividad moderada ≤ 5.1 Actividad grave >5.1

27 Simplified Disease Activity Index (SDAI)
Dolorosas Hinchadas Estado global por el paciente Estado global por el médico Reactantes de fase aguda Dolorosas + hinchadas + cm EVA paciente + cm EVA médico + PCR mg/dl Remisión ≤ 3.3 Actividad leve ≤ 11 Actividad moderada ≤ 26 Actividad grave > 26

28 ACR 20, 50, 70, 90 ¿Cuántas articulaciones duelen?
¿Cuántas articulaciones están hinchadas? Estado global por el paciente (EVA) Estado global por el médico (EVA) Estado funcional (HAQ) Reactantes de fase aguda Mejoría en 20, 50, 70 o 90% desde lo basal

29 Health Assessment Questionnary (HAQ)

30 Cambios radiológícos Edema de tejidos blandos
Osteopenia yuxta articular Disminución homogénea del espacio articular Erosiones marginales Afección del carpo

31 Rx de manos normales

32 Rx de mano en AR

33 Rx de mano en AR

34 Rx de mano en AR

35 Rx columna cervical

36 Tratamiento Inicio temprano Medicamentos modificadores (DMARD)
Metotrexate (1ª línea): Evidencia IA Evaluar respuesta a los 3 meses de tratamiento Aumentar a dosis máximas tolerables

37 Metotrexate Mecanismo de acción:
Inhibe enzima AICAR transformilasa aumentando los niveles de adenosina intra y extracelular (sustancia antiinflamatoria, antiproliferativa, antiagregante) Inhibe la síntesis de pirimidinas Inhibe dihidrofolato reductasa (suplencia de ácido fólico SIEMPRE)

38 Metotrexate Tabletas de 2.5 mg. Iniciar con 10 mg SEMANALES (dosis máxima 25 mg/semana)* Efectos adversos: Hepatotoxicidad, neumonitis No usar: ASA, OH, sulfas, en embarazo, IRC, diabetes, pulmón reumatoide Biopsias hepática: OH, hepatitis,  50% transaminasas en 1 año, hipoalbuminemia

39 Glucocorticoides Terapia puente. Usar la dosis más baja en el menor tiempo posible Prednisona tabletas de 2.5 mg. Dosis de 7.5 mg/d Durante exacerbaciones y afección sistémica: 1 mg/k/d Efectos adversos: GI, osteoporosis, cataratas, glaucoma, estrías, acné, hirsutismo No combinar con AINE. No suspender súbitamente.

40 Sulfasalazina Inhibe la AICAR transformilasa Proliferación endotelial
Angiogenesis Vía de la cicloxigenasa Dosis hasta 3gramos/día

41 Leflunomida Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina. Indicado en pacientes con AR que no responden al MTX o que presentan toxicidad a éste. Puede utilizarse como primera elección.

42 ANTI-TNF Antagonistas del TNF: primera opción de terapias biológicas en la AR refractaria. Principios sobre su uso: No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro Son más eficaces si se asocian a MTX Infliximab se administra por vía intravenosa en asociación con MTX Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea

43 Infliximab: eficacia Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón)
Se comparó la eficacia del infliximab frente a MTX durante 54 semanas. N=1049 P<0.001 3 grupos MTX 3mg/Kg Infliximab MTX 6mg/Kg Infliximab MTX-Placebo

44 Infliximab: eficacia

45 Infliximab: eficacia

46 Infliximab: seguridad
Infecciones: principalmente de la vía aerea superior: 26% frente a 11% placebo 1 paciente falleció de TBC miliar y otro de coccidiomicosis diseminada. Cefaleas 23%-17,5% grupo control. Reacciones lugar inyección: 17%- 13% grupo control

47 Etanercept: eficacia ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al TNF impidiendo la unión a su receptor. 25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses: 64% ACR20 NNT:2 39% ACR50 NNT:3 15% ACR70 NNT:7

48 Etanercept: seguridad
Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod Infecciones: vía aérea sup 12% (no significativo respecto a placebo) postcomercialización: Reactivaciones de tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis, bronquitis, sepsis. Más frecuentes con enfermedades debilitantes. Hemopatías malignas: seguimiento de 3389 pacientes durante 28 meses: 6 linfomas

49 Etanercept: seguridad
Autoinmunidad: 6% Ac vs Etanercept (ninguno inactivante) AutoAc 11%- placebo 5% Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%; Náuseas 9%-10% Dolor abdominal 5%-3%; Desórdenes pulmonares 5%-1%

50 Adalimumab: eficacia Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano
N= semanas. 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg. ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2% Placebo 10% p<0,001 ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4% 1,4% placebo p<0,001 ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3% 0% placebo p<0,05 La eficacia del adalimumab es similar a dosis de mg

51 Seguridad Principales efectos adversos:
Reacciones en el lugar de inyección: 22,9% frente a 20,5% grupo control Riesgo de TBC: 0,04 paciente-año; 0,02 en controles Infecciones: principalmente vías resp. altas: 19,8%- 15,1% Retiradas por los efectos secundarios: 10%- 6,5% controles

52 Anakinra Antagonista de IL 1 Indicaciones:
Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF Contraindicación al tratamiento con aTNF Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes

53

54 Tratamiento no farmacológico
Educación Terapia física y ocupacional Tratamiento quirúrgico Apoyo psicoterapéutico

55 Metas Diagnóstico temprano Adecuado seguimiento
Mínima actividad de la enfermedad, remisión Controlar el dolor Suprimir la inflamación Preservar funcionalidad y calidad de vida

56 Factores de mal pronóstico
Diagnóstico tardío Inicio tardío de DMARD Seropositividad (FR y/o antiCCP) Enfermedad erosiva HAQ > 1

57 Mortalidad en AR Paciente con AR: doble de riesgo de morir sobre población general Mortalidad por enfermedad cardiovascular

58 Caso clínico #1 Mujer de 33 años. 2 meses de artralgias en muñecas, codos, MCF, IFP, rodillas Fatiga, rigidez matutina de 30 minutos AP: HTA, tabaquismo EF: Artritis de 2ª y 3ª MCF e IFP bilateral. No deformidades. Factor reumatoide negativo, VSG 50 mm/h Rx de manos: Edema de tejidos blandos

59 Caso clínico #2 Mujer de 50 años. 5 años de artralgias en manos, codos, rodillas, pies Rigidez matutina de 2 horas, limitación funcional EF: Artritis de muñecas, MCF e IFP, rodillas y tobillos bilateral. Nódulos SC. Deformidades en las manos. VSG 70 mm/h, FR 100 UI/ml (< 30) Rx de manos: Colapso del carpo, erosiones en MCF e IFP, subluxaciones de las IFP