ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales

Presentación del tema: "ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales"— Transcripción de la presentación:

1 ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales
Foro Gastroenterología Las Palmas ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005

2 CASO CLINICO

3 HISTORIA CLINICA Anamnesis: Asintomática
Mujer de 16 años con esplenomegalia Anamnesis: Asintomática Exp. Física: polo de bazo palpable Antec. personales y familiares: Sin interés

4 PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma: Leucos = 3600/uL Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Plaquetas = 71000/uL Bioquímica: Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normal FA: Fe = 79 Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20) Cu sérico = 460 µg/L (>800) Examen oftalmológico: anillo de Kayser-Fleisher

5 DIAGNOSTICO Clínica compatible + Ceruloplasmina baja ENFERMEDAD
Anillo de K-F ENFERMEDAD DE WILSON

6 EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto
ACTITUD ECO abdomen: Hígado heterogéneo. Colelitiasis. Signos de HTP. No circulación colateral. Biopsia hepática: Hepatopatía crónica con fibrosis. Tinción para Cu (-). TAC craneal: Normal. EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto

7 EVOLUCION Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial 17 años
◊ Aparición de glositis y aftas dolorosas  Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientina ◊ Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta 19 años EDA: Varices esofágicas pequeñas Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia) Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ø

8 INDICACION DE TRANSPLANTE ??
EVOLUCION 19-25 años: Buena evolución con trientina 25 años: Embarazo (igual dosis de trientina) Parto sin complicaciones, niño sano 26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura) Inicio de β-bloqueantes Ultima EDA: varices esofágicas grado II INDICACION DE TRANSPLANTE ??

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10 DEFINICION Enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que cursa con excreción inadecuada de cobre en la bilis con acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.

11 HISTORIA 1912- K. Wilson describe la “degeneración hepatolenticular” como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica Kayser y Fleisher observan el depósito corneal 1947- Se establece el papel del cobre 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13) 1993- Se identifica el gen responsable

12 INCIDENCIA 1/30000 recién nacidos vivos
No diferencias entre razas ni sexos Heterocigotos para la mutación = 1/90-180

13 Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina
METABOLISMO DEL CU Cu dieta >> necesidades metabólicas Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina Otros tejidos (1-2%) Orina (5-15%) HIGADO

14 METABOLISMO DEL CU En el hígado 
Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d). Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.

15 METABOLISMO DEL CU CERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu
Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina > 90% Cu plasmático proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía crónica, estrógenos exógenos). COBRE: necesario para síntesis de enzimas esenciales formación tejidos de unión (crecimiento!!)

16 DEFECTO GENETICO Gen ATP 7B (Cr 13q)  Prot ATP 7B (transporta
Cu dentro del hígado). Localización-Función: 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmática: excreción Cu. Múltiples mutaciones. La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).

17 DEFECTO GENETICO Homocigotos para la enfermedad.
Heterocigotos para la mutación.

18 PATOGENIA Mutación gen ATP 7B  prot ATP 7B defectuosa.
Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓ No significación clínica Defecto de la secreción biliar de Cu: Acumulación de Cu en hígado

19 PATOGENIA El exceso de Cu en el hígado 
1º. Unión a metalotioneínas en citoplasma hasta exceder su capacidad 2º. Depósito en lisosomas y producción de radicales libres 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial)

20 PATOGENIA Depósito de Cu excede capacidad hepatocito  salida de Cu a la sangre  daño de otros órganos (cerebro, riñón)

21 PATOGENIA (ESQUEMA)

22 ANATOMIA PATOLOGICA A nivel celular:
1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -) 2. Cu en lisosomas (tinción +)

23 ANATOMIA PATOLOGICA A nivel histológico:
- Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focal - Fibrosis periportal (≈ hepatitis autoinmune) - Cirrosis micro o macronodular

24 ANATOMIA PATOLOGICA Cambios mitocondriales: - Muy específicos:
en ausencia de colestasis  patognomónico - Util en pacientes jóvenes con afectación mínima - Visibles al microscopio electrónico - Dilatación de las cisternas mitocondriales

25 CLINICA 6-40 años (casos en < 3 y >60 años) *
* Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentación variable (depende de la edad) Niños – afectación hepática Adultos jóvenes – afectación neurológica Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolítica Ahora; muchos más casos asintomáticos

26 HEPATOPATIA Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosis H. crónica/Cirrosis: forma más común - Insuficiencia hepatocelular; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulación - Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

27 HEPATOPATIA Simular H. Autoinmune:
Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea) ↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Evolución desfavorable al tratar con corticoides Diagnóstico precoz; evolucionan bien Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Ø, Brb ↑↑ Transplante hepático urgente, mal pronóstico

28 PRESENTACION NEUROLOGICA
2ª-3ª década. Implica salida de Cu del hígado  daño cerebral Afectación hepática (clínica o subclínica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Clínica: - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu ↑.

29 PRESENTACION PSIQUIATRICA
Acompañando síntomas neurológicos 20% sólo síntomas psiquiátricos Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, esquizofrenia

30 SIGNOS OCULARES Anillo de Kayser-Fleisher:
Depósito de cobre en la córnea Ausente en 15-50% hepatopatía Ausente en 5% de enf neurol. No específico (otras colestasis) Catarata en girasol: Depósito de Cu en cristalino NO interfieren con la visión NO correlación clínica

31 FORMAS RARAS Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis.
Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!! Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad

32 DIAGNOSTICO Datos clínicos + analíticos.
Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ = DCO DEFINITIVO (minoría de casos). Ningún dato analítico aislado es concluyente. PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. Diagnóstico y tratamiento precoz  Buen pronóstico. Error + frecuente: pensar que todos los parámetros deben estar alterados.

33 DIAGNOSTICO Presentación clásica:

34 DIAGNOSTICO Datos analíticos: Normal EW Ceruloplasmina (mg/dL) 20-35
0-20 ↓ Cu sérico (µg/L) ↓ Cu urinario (µg/d) <40 ↑ Cu hepático (µg/g p.s.) 20-50 >200 ↑ En neonatos tendencia a retener Cu: ↑Cu hepático ; ↓ Ceruloplasmina

35 CERULOPLASMINA 85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL
Si clínica compatible (anillo de K-F)  dco. definitivo Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL VPP 6%  Complementar con Cu urinario o BH Falsos - : Hepatopatía (Inflamación) Niños pequeños Método de medición Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia

36 Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina
COBRE SERICO Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina ↓Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-ceruloplasmina (90%) ☼ COBRE LIBRE: Normal= µg/L EW>200 µg/L Método de dco. inexacto (medición indirecta): Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina Mejor para monitorización del tratamiento

37 COBRE URINARIO Cu urinario 24 h > 100 µg/día Falsos resultados:
- 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal - Cupruria elevada en otras hepatop. crónicas Util para el diagnóstico y la monitorización del tratamiento

38 COBRE URINARIO PRUEBA DE PROVOCACION:
Penicilamina (500 mg/VO/12 horas)  Cu urinario 24 h Normal: excreción 20 veces el valor basal EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h) - Tan fiable como Cu hepático - Requiere más estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotos

39 BIOPSIA HEPATICA Histología: inespecífica. Evalua la gravedad.
Tinción: + en estadío avanzado Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable SI SUPONE UN RIESGO  POSTPONER

40 COBRE HEPATICO 250 µg/ g. peso seco  EW (PATRON ORO) Problemas:
- Estadío inicial: fiable (distribución difusa) Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea) biopsia menos segura - Valores limítrofes en heterocigotos - Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)

41 ESTUDIO DE ISOTOPOS Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasmina Casos de difícil diagnóstico: - Contraindicación de biopsia - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu hepático elevado Poco utilizado

42 ANALISIS GENETICO Sensibilidad 99% Problemas:
- Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones - Precio elevado - Solo en familiares de pacientes diagnosticados En países con alta prevalencia para una mutación se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticos

43 DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO
Familiares de primer grado - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento) Laboratorio (función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 años en niños Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afecto

44 HEPATITIS FULMINANTE Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de hemólisis intravascular Coagulopatía que no responde a vit K IV Progresión rápida a insuficiencia renal Transaminasas < 2000 desde el inicio Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L) Hembra/ varón (2:1)

45 TRATAMIENTO “ La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo” Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulación Consigue: - Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 años

46 DIETA  No hay evidencia de que sea necesaria
Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta

47 PENICILAMINA Fármaco de 1ª elección en EW Mecanismo:
- ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/día - Asociar piridoxina (25 mg/día)

48 PENICILAMINA-EFECTOS 2º
Aparecen en un 30%!! ¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparición temprana (1ª semana) - Fiebre, erupción cutánea, adenopatías - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona ¤ Síntomas neurológicos: - 25 % secuelas  sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

49 PENICILAMINA-EFECTOS 2º
¤ Efectos graves (5%): - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.  SUSPENDER. ¤ Reacciones cutáneas: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante. ¤ Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis).  NO SUSPENDER

50 TRIENTINA Terapia de 2ª línea
Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Mecanismo: ↑ excreción urinaria de Cu interfiere con la absorción intestinal Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad - Anemia sideroblástica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

51 ZINC Mecanismo: activa síntesis de MT
- Enterocito: dismininuye la absorción intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atóxica Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones: - Pacientes asintomáticos - Mantenimiento tras detoxificación - Combinado

52 TETRATIOMOLIBDATO El quelante más potente Mecanismo:
- Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su depósito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT Indicaciones: - Deterioro neurológico con penicilamina Problemas: - Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxico - No comercializado

53 TRANSPLANTE HEPATICO Indicaciones:
- Hepatitis fulminante (Indice pronóstico) - Insuficiencia hepática aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al año Enfermedad neurológica severa: poca experiencia Transplante de donantes vivos heterocigotos Restablecimiento metabolismo normal (no tto)

54 EMBARAZO Continuar el tratamiento Penicilamina, trientina y Zinc
SIN RIESGO para el feto y la madre Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no prevenible de HDA por VGE Si se prevee cesárea  reducir dosis de penicilamina/trientina 6 semanas antes Evitar lactancia materna

55 MONITORIZACION Efectos colaterales:  Penicilamina/Trientina
Hemograma + Función renal + Urianálisis Trientina: estudiar Fe  Zinc Zinc sérico Eficacia: Cu libre (<100 µg/L). Evitar < 10 µg/L Cupruria 24 horas ( µg/d)

56 RESPUESTA AL TTO La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mes
La función hepática mejora lentamente Las transaminasas pueden persistir elevadas El abandono produce un rápido deterioro

57 INICIO DE MANTENIMIENTO
☼ Asintomáticos ☼ Función hepática normalizada ☼ Cu libre normal ☼ Cu urinario en el rango  Hasta 5 años para conseguir terapia de mantenimiento

58 GRACIAS!!!

59 ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales
Foro Gastroenterología Las Palmas ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005

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