FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Manuel Garnacho González Especialista en Cardiología y Medicina del Trabajo Médico Jefe de Área Adif.

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1 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Manuel Garnacho González Especialista en Cardiología y Medicina del Trabajo Médico Jefe de Área Adif

2 Factor de riesgo y enfermedad vascular
Un FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR es cualquier situación cuya presencia en un individuo se asocia con una probabilidad aumentada de padecer una ENFERMEDAD VASCULAR. El RIESGO CARDIOVASCULAR es la probabilidad que tiene una persona de presentar una enfermedad cardiovascular ó coronaria en un período de tiempo determinado, que generalmente se fija en 5 ó 10 años.

3 Impacto real de la morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares en España
muertes por enfermedades del aparato cardiocirculatorio. muertes por AVC. muertes por EC. 5 millones de estancias hospitalarias por enfermedades del aparato circulatorio.

4 Factores de riesgo cardiovascular “clásicos”
Hipertensión arterial Hombres > 55 años, Mujeres > 65 años. Tabaquismo Dislipemia Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura Obesidad abdominal Proteina C reactiva Diabetes Mellitus (para algunos autores ya es una enfermedad vascular y no sólo un factor de riesgo)

5 Factores de Riesgo Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN: GRUPO A: su corrección ha demostrado ser eficaz en la prevención del FRCV TABAQUISMO DROGODEPENDENCIA COLESTEROL LDL HIPERTENSIÓN HIPERTROFIA VENTRÍCULO IZQUIERDO DIETA RICA EN GRASA Y COLESTEROL FACTORES TROMBOGÉNICOS PROTEINA C REACTIVA

6 Factores de Riesgo Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN: GRUPO B: su tratamiento es probable que disminuya el FRCV DIABETES MELLITUS SEDENTARISMO COLESTEROL HDL OBESIDAD POSTMENOPAUSIA

7 Factores de Riesgo Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN: GRUPO C: su corrección podría suponer una disminución del FRCV FACTORES PSICOSOCIALES ESTRÉS DEPRESIÓN TRIGLICÉRIDOS HOMOCISTEÍNA CONSUMO EXCESIVO ALCOHOL OXIDACIÓN LIPOPROTEÍNAS

8 Factores de Riesgo Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN: GRUPO D: no pueden ser modificados EDAD SEXO (masculino) HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CORONARIA PRÉCOZ

9 Factores de Riesgo Cardiovascular (frcv)
DIABETES GRIPE COLESTEROL ANTECEDENTES FAMILIARES HTA SEDENTARISMO TABAQUISMO DIETA INADECUADA EDAD FRECUENCIA CARDIACA OBESIDAD ABDOMINAL ESTRÉS ACO GENÉTICA SEXO ETNIA DROGAS PCR FIBRINÓGENO

10 Objetivos de la prevención cardiovascular
Reducir la incidencia de eventos clínicos CV primeros o recurrentes (prevención primaria y secundaria). Prevenir la discapacidad y la muerte prematura. Mediante: cambios en el estilo de vida; manejo o control de los factores de riesgo CV; tratamientos farmacológicos apropiados. Guía Europea de Prevención CV en la práctica clínica. Adaptación Española del CEIPC (Comité Español Interdisciplinario de Prevención CV), 2004.

11 Prioridades en prevención cardiovascular
1.- Pacientes con enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica ó enfermedad cerebrovascular arterioesclerótica. 2.- Pacientes asintomáticos pero con alto riesgo por tener: a) varios factores de riesgo que dan lugar a un riesgo alto b) valores muy elevados de un solo factor de riesgo (por ejemplo una HTA severa ó una Hiperlipemia severa) c) diabetes tipo 1 con microalbuminuria ódiabetes tipo 2. 3.- Familiares de primer grado de pacientes con enfermedad vascular precoz. 4.- Familiares de primer grado de individuos de muy alto riesgo. 5.- El resto de los pacientes.

12 Influencia de las grasas en rcv

13 OBESIDAD Estudio SEEDO en 4 CC.AA.: prevalencia de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) en personas de 25 a 60 años del 14%. Obesidad > 30 kg/m2: total España: 13,32%, hombres: 13.01%, y mujeres: 13,61%.

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22 DIABETES La prevalencia poblacional de diabetes mellitus (la mayoría diabetes tipo 2) es aprox. el 10% en España. Diabetes mellitus: supone en España un 8,91%.

23 En caso de diabetes Es preciso controlar el consumo de alimentos que contienen hidratos de carbono complejos. Hay que evitar el consumo de alimentos dulces. Se pueden utilizar los aditivos edulcorantes como la sacarina, aspartamo, acesulfame-k, etc., en sustitución del azúcar. Se pueden introducir en la dieta bebidas refrescantes light, mermeladas sin azúcar, etc.

24 OBJETIVOS EN DM Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la práctica clínica. Adaptación Española del CEIPC (Comité Español Interdisciplinario de Prevención Cardiovascular), 2004.

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28 Factores de riesgo cardiovascular

29 Edad

30 SEDENTARISMO Un 40% de la población mayor de 16 años no hace ningún ejercicio físico, ni durante la actividad principal ni durante el tiempo libre. En la última década la prevalencia de sedentarismo en el tiempo libre ha disminuido, pero ha aumentado la cantidad de tiempo libre dedicado a actividades sedentarias como ver la televisión o conducir.

31 Sedentarismo Todos los trabajadores con RCV alto deben ser aconsejados y apoyados para incrementar su actividad física. Intervención: Ejercicios aeróbicos mínimo 30 min. 4 ó 5 veces por semana. Aumentar la actividad de su vida cotidiana en tareas. En trabajadores con enfermedad cardiovascular: diagnóstico clínico + prueba esfuerzo, ejercicio recomendado: caminar.

32 ESTILO DE VIDA

33 El ejercicio físico y las ECV
Llevar un estilo de vida activo, con un nivel moderadamente alto de ejercicios aeróbicos, puede reducir las posibilidades de contraer ECV. Realizar 4 horas a la semana de ejercicio físico reduce el riesgo de padecer afecciones cardíacas. Ayuda a recuperarse de las enfermedades cardíacas, mediante rehabilitación basada en programas de ejercicio.

34 TABACO El tabaco fue el responsable en el año 2001 en España de:
6.730 muertes por cardiopatía isquémica 4.836 por enfermedad cerebrovascular 27% de las muertes coronarias y 28% de las muertes cerebrovasculares en hombres 4% de las muertes coronarias y el 3% de las muertes cerebrovasculares en mujeres.

35 Stress mental y depresión
Debe ser considerado como un factor modificable Estimulo adrenérgico incrementa el consumo de oxigeno del corazón Vasoconstricción, disfunción endotelial, arritmias ventriculares, síndrome metabólico La depresión asociada con el doble de hipertensión, y un incremento de eventos vasculares.

36 Tabla del efecto de los nutrientes sobre el riesgo cardiovascular

37 Influencia de las grasas en rcv
Es más importante valorar el tipo de ácido graso (longitud y grado de insaturación) consumido que el total ingerido. Los ácidos grasos determinan: las concentraciones de lípidos plasmáticos la susceptibilidad oxidativa de las LDL el proceso de trombogénesis.

38 Influencia de las grasas en rcv
AGSaturados: Presentes en alimentos de origen animal y en algunos alimentos de origen vegetal. Promueven un incremento de los niveles séricos de colesterol total y concretamente de las LDL. Altos niveles de LDL en el plasma constituyen un importante factor de riesgo de ECV.

39 Influencia de las grasas en rcv
AGMonoinsaturados: Presentes en aceite de oliva y frutos secos. Los AGMI tienen un efecto protector frente a las ECV: reducen los niveles de colesterol LDL y aumentan los niveles de colesterol HDL. Las dietas ricas en AGMI son las que producen el perfil lipídico más favorable para la prevención de las ECV.

40 DISLIPEMIA Prevalencia de dislipidemia (aumento del CT, TG o DM) del 24% en pacientes atendidos en las consultas de AP. El grado de tratamiento farmacológico de la dislipemia en las consultas españolas es moderadamente alto (73%). El grado de control con criterios del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) es bajo; sólo uno de cada tres dislipémicos está controlado adecuadamente.

41 HIPERCOLESTEROLEMIA Un 18% de la población española de 35 a 64 años tiene una colesterolemia > 250 mg/dl, y un 57,8% > 200 mg/dl.

42 Consejos generales sobre nutrientes para conseguir una dieta cardiosaludable
Reducción de AGS, ácidos grasos trans y colesterol. Aumento de carbohidratos complejos y fibra alimentaria. Disminución de azúcares simples. Moderación en el consumo de alcohol. Reducción de la ingesta de sal.

43 Prioridades en el tratamiento
Pacientes con ECV establecida. Sujetos asintomáticos de alto riesgo: varios FRCV que den lugar a un riesgo alto (≥ 5%); un solo factor de riesgo muy elevado (CT ≥ 320 mg/dl o LDL ≥ 240 mg/dl; HTA ≥ 180/110 mmHg); pacientes con diabetes tipo 1 (+ MA) o tipo 2. Familiares próximos (padres o hermanos) con ECV o de muy alto riesgo.

44 TABLAS SCORE Riesgo de muerte cardiovascular para países europeos de baja mortalidad cardiovascular (basada en colesterol total) Bélgica, Luxemburgo, Suiza, Italia, Grecia, Francia, Portugal y España

45 En caso de HTA Hay que reducir la ingesta de sal.
Se pueden usar especias, hierbas aromáticas y adobos, para potenciar el sabor de las preparaciones. Se recomienda utilizar preferentemente alimentos frescos; los alimentos procesados (precocinados, en conserva...) suelen contener sal añadida.

46 ¿Para qué sirven las tablas de riesgo vascular?
1.- El objetivo fundamental es ayudarnos en la toma decisiones para la intervención con fármacos en dos de los principales factores de riesgo vascular: la HTA y la HIPERCOLESTEROLEMIA especialmente cuando están en grado moderado. 2.- Para “motivar” a los pacientes: podemos “mostrar” a los pacientes lo que pasaría en un futuro si modificara sus factores de riesgo.

47 Tablas de Riesgo Cardiovascular: Conceptos ¿Qué son las tablas de riesgo?
Las TABLAS DE RIESGO VASCULAR son métodos simplificados de calculo de riesgo basadas en ecuaciones matemáticas procedentes de distintas cohortes de poblaciones seguidas durante un período de tiempo (generalmente 5-10 años).

48 ESTRATIFICACIÓN RCV El paciente con enfermedad cardiovascular o con un riesgo de muerte cardiovascular ≥ 5% obtenido con la tabla del SCORE determina un riesgo cardiovascular alto. Una hipertensión arterial, dislipemia o tabaquismo y un riesgo < 5% definen los criterios de riesgo cardiovascular moderado. El concepto de riesgo cardiovascular bajo implica la ausencia de factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión arterial, dislipemia, diabetes).

49 Tabla de riesgo de las SOCIEDADES EUROPEAS (1998)

50 Tabla de riesgo de las SOCIEDADES EUROPEAS (1998)

51 Tabla de riesgo de las SOCIEDADES EUROPEAS (1998)

52 Tabla de riesgo de las SOCIEDADES EUROPEAS (1998)

53 Tablas de Riesgo Cardiovascular:
Indice Col total/ HDL col Colesterol total

54 Tablas de Riesgo Cardiovascular:
Tabla de riesgo del Proyecto SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Mide riesgo de mortalidad cardiovascular global a 5 años. Dos tablas: una para paises europeos de alto riesgo y otra para países de bajo riesgo (España).

55 Tabla de riesgo del proyecto SCORE (2003)
Estima riesgo de mortalidad cardiovascular global a 5 años. Cohorte de 12 países europeos ( personas). Alto riesgo: > 5 % Tras seguimiento: muertes cardiovasculares, de las cuales fueron coronarias. Variables: edad (40-65 años), sexo, PAS, Tabaco (si/no) y colesterol total. En otra tabla Indice col/HDL. Novedad: Tablas para países de alto riesgo (Noruega, Finlandia, Dinamarca) y Tablas para países de bajo riesgo (España, Italia, Bélgica). Se presenta en tablas de colores y numéricas.

56 Tabla de riesgo del proyecto SCORE (2003)
El SCORE considera ALTO RIESGO: 1.- Diabéticos tipo 2 y Diabéticos tipo 1 con microalbuminuria. 2.- Una cifra igual o superior al 5 %. 3.- Los que tienen un factor de riesgo muy elevado: por ejemplo colesterol > 320 ó HTA > 180/110.

57 Tabla de riesgo del proyecto SCORE (2003)
Modificadores del riesgo: El riesgo puede ser mayor que el que indica la tabla: Cuando la edad de la persona se aproxima a la siguiente categoría de edad. En sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de arteriosclerosis (TAC, Ecografía). Sujetos con importantes antecedentes familiares de enfermedad vascular prematura. Sujetos con HDL bajo, TGR altos, Intolerancia a la glucosa, elevaciones de la proteína C reactiva, fibrinógeno, homocisteína, apoB ó Lp(a). Sujetos obesos y sedentarios (¿síndrome metabólico?).

58 Tabla de riesgo de la Sociedad Europea de HTA
Otros factores de riesgo y antecedentes de enfermedad Normal ó 80-84 Normal elevada ó 85-89 Grado ó Grado ó Grado > 180 ó > 110 I. Sin otros factores de riesgo RIESGO MEDIO RIESGO AÑADIDO BAJO RIESGO AÑADIDO MODERADO RIESGO AÑADIDO ELEVADO II. Uno ó dos factores de riesgo RIESGO AÑADIDO MUY ELEVADO III. Tres ó más factores de riesgo ó LOD ó diabetes IV. ECA

59 Estratificación del riesgo vascular a 10 años (OMS, 1999)
Otros factores de riesgo y antecedentes patológicos Grado 1 ( HTA ligera) PAS ó PAD 90-99 Grado 2 (HTA moderada) PAS ó PAD Grado 3 (HTA grave) PAS >= 180 ó PAD >= 110 I. Ausenciade otros factores de riesgo BAJO MEDIO ALTO II. 1-2 factores de riesgo MUY ALTO III. 3 ó más factores de riesgo ó LOD ó Diabetes IV. TCA

60 Otros aspectos a considerar:
El resultado de las tablas siempre es una estimación puntual basada en los datos en un momento dado, que pueden o no coincidir con la situación más frecuente del paciente. Las tablas no tienen en cuenta (en la mayoría de los casos): La antigüedad del factor de riesgo El grado de tabaquismo El grado de control de los factores de riesgo El ejercicio físico / sedentarismo

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71 Estrés oxidativo Inflamación Disfunción endotelial
LA DISLIPIDEMIA, UN OBJETIVO TERAPEÚTICO EN EL ENFERMO CARDIOVASCULAR, HIPERTENSO, DIABÉTICO O RENAL Enfermedad renal Diabetes Hipertensión Dislipemia Enfermedad cardiovascular Estrés oxidativo Inflamación Disfunción endotelial La hipertensión, la dislipemia, la diabetes y el tabaco son importantes factores de riesgo cardiovascular. De manera individual, todos ellos son capaces de inducir estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial. Esta última es clave en todas las etapas de la enfermedad ateromatosa: génesis, progresión y rotura de la placa. De todos los factores de riesgo comentados, la hipertensión arterial y la dislipemia se encuentran muy frecuentemente asociados en un mismo individuo. Su asociación induce un efecto aditivo o sinérgico sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción endotelial. LA DISLIPIDEMIA, UN OBJETIVO TERAPEÚTICO EN EL ENFERMO CARDIOVASCULAR, HIPERTENSO, DIABÉTICO O RENAL La dislipemia es sin duda ninguna un objetivo terapéutico muy importante sobre todo en el enfermo coronario, en el enfermo hipertenso, en el paciente diabético y en el enfermo renal. Las 4 situaciones, en realidad, convergen en el estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial, y a su vez, convergen en la enfermedad cardiovascular (CV).

72 OBJETIVOS La intensidad en la reducción del C-LDL se correlaciona con una menor tasa de eventos CV Importancia del estricto control del C-LDL y del perfil lipídico en el paciente hipertenso, diabético y renal Efectos pleiotrópicos de la estatinas, un plus añadido LA IMPORTANCIA DEL CONTROL ADECUADO DE LOS NIVELES DE COLESTEROL RADICA EN: La intensidad en la reducción de colesterol y modificación del perfil lipídico se correlaciona muy estrechamente, casi lineal, con una menor tasa de eventos CV. En segundo lugar, que este estricto control del colesterol es muy importante en paciente hipertensos, en diabéticos, y aunque es aún muy controvertido, en pacientes renales. Y por último, los efectos pleiotrópicos de las estatinas.

73 Reducción de c-LDL y de eventos coronarios
Estudios muy conocidos, publicados en los últimos años, han mostrado claramente como el descenso del colesterol LDL conlleva una reducción de eventos cardiovasculares, de modo casi lineal. La pregunta sería: ¿Cuánto más bajo, mejor, o hay un límite hacia el cual debemos acudir? O’Keefe J, et al Journal of American College of Cardiology, 2004, vol 43:

74 Objetivo c-LDL: <100 mg/dL
Recomendaciones ATP III para el control óptimo del c-LDL en el paciente de alto riesgo CV Enfermedad isquémica coronaria (CHD) o equivalente de riesgo CHD (riesgo a los 10 años >20% Objetivo c-LDL: <100 mg/dL opcional <70mg /dL Un breve apunte sobre las recomendaciones de las distintas guías, en este caso la de la ATP-III, en lo que se refiere a los pacientes de alto riesgo: Los pacientes coronarios y pacientes de riesgo, (podemos incluir hoy en día al diabético y al paciente renal) tienen a los 10 años un riesgo cardiovascular de casi un 20% mayor y con un objetivo terapéutico de 100 mg/dl LDL o menos, aunque actualmente los últimos datos llevan a tener como objetivo el descender a 70 mg/dl o menos.

75 LOS PACIENTES TRATADOS CON ESTATINAS SUELEN REQUERIR POLIFARMACIA
Los pacientes de alto riesgo cardiovascular suelen requerir combinaciones de hipolipemiantes La dislipemia suele coexistir con diabetes, hipertensión o nefropatías que requieren tratamiento a largo plazo La incidencia de dislipemia aumenta con la edad: los ancianos presentan con frecuencia comorbilidades Es necesario utilizar fármacos con bajo potencial de interacciones La hipercolesterolemia y la dislipidemia mixta son patologías muy comunes en la población española. Más del 50% y del 20% de los adultos de mediana edad (45 años) presentan un colesterol elevado (≥ 200 mg/dL) o muy elevado (≥ 250 mg/dL), respectivamente. En el ámbito del tratamiento de las hiperlipidemias, se acepta la necesidad de establecer un nivel objetivo terapéutico individualizado en función del tipo de paciente: anciano, diabético, nefrópata, hepatópata, polimedicado y de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, en España sólo 1 de cada 3 pacientes dislipidémicos diagnosticados y tratados están adecuadamente controlados. LOS PACIENTES TRATADOS CON ESTATINAS SUELEN REQUERIR POLIFARMACIA A menudo la hiperlipidemias coexisten con otras patologías crónicas, entre ellas la hipertensión, diabetes, nefropatía, insuficiencia renal y otras que condicionan el uso de fármacos hipolipemiantes, ya por la propia patología, ya por los fármacos que se utilizan en su tratamiento. Por lo tanto un porcentaje considerable de pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta requieren una adecuación del tratamiento hipolipemiante a su situación clínica y terapéutica. La diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la dislipidemia mixta son una causa principal de enfermedad cardiovascular y además tienen un impacto importante en la función renal, tanto de forma aislada como asociadas, situación, ésta última, en la que su efecto patogénico se multiplica. Más del 50% de pacientes con diabetes presenta algún grado de insuficiencia renal y la prevalencia de disfunción renal continúa incrementándose si coexiste con obesidad, hipertensión, dislipidemia y aterosclerosis. Algunos factores de riesgo cardiovascular tienden a agruparse debido a que están interrelacionados desde el punto de vista etiopatogénico. Por ejemplo, la asociación de obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia, conocida como síndrome metabólico, es frecuente en España con una prevalencia del 50,6% según datos del estudio PREVENCAT, y se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular. En los pacientes ancianos (≥ 65 años), las enfermedades concomitantes, la polimedicación y el aumento de efectos secundarios relacionados con el tratamiento con estatinas conducen a su infrautilización y a la falta de adherencia al tratamiento. Se prevé que las cifras de prevalencia de dislipidemia y sus comorbilidades crónicas aumenten en los próximos años en España debido al incremento de la esperanza de vida de la población, junto a las tendencias actuales de obesidad, diabetes, hipertensión, sedentarismo y otros factores. Los datos de PROSPER, los sub-análisis de los principales estudios de referencia, así como varios ensayos clínicos pequeños, respaldan los beneficios del tratamiento con estatinas en los ancianos y en pacientes con diabetes. A pesar de esto, las estatinas se utilizan muy poco en estos grupos de riesgo. Estos dos grupos, así como los pacientes más jóvenes sin diabetes que requieran tratamiento con varios fármacos, corren un mayor riesgo de sufrir interacciones farmacológicas. Paciente polimedicado

76 Necesidad de usar estatinas potentes para alcanzar objetivos terapéuticos en pacientes de alto/muy alto riesgo CV El tratamiento estándar con estatinas (eg mg simvastatina diariamente) típicamente reduce el c-LDL colesterol en 1/3 Estatinas más potentes (eg mg atorvastatina, mg rosuvastatina o 2-4 mg/d pitavastatina) pueden reducir el c-LDL un 50% Por cada 1mmol/L ( 39 mg/dL) de descenso del c-LDL existe un 21% en la reducción del riesgo de CV mayores Una reducción de 2-3 mmol/L ( mg/dL), alrededor del % Todo ello nos lleva a pensar que se necesita, desde un punto de vista clínico, estatinas potentes para alcanzar objetivos terapéuticos en pacientes que tienen un alto riesgo. De modo esquemático se puede resumir en: El tratamiento estándar simvastatina 20-40mg viene a reducir de una forma global 1/3 del colesterol LDL, Estatinas más potentes (atorva 40mg, rosu 10-20mg, ó 2-4mg pitavastatina) pueden reducir un 50% o incluso más el LDL. Una reducción de un 1mmol (39mg/dl) de LDL ya consigue una reducción del 21% de riesgo de eventos CV mayores, y se podría extrapolar diciendo que con una reducción mayor de los niveles de LDL -entre 70 y 100 mg/dl-, podríamos tener una reducción cercana al 50%.

77 Aproximadamente 40-50% de los hipertensos tienen hipercolesterolemia
El control de la hipercolesteronemia es clave para disminuir los eventos coronarios en el paciente hipertenso Aproximadamente 40-50% de los hipertensos tienen hipercolesterolemia 676 pacientes (proyectados a 26 millones de personas en USA). NHANES La hipertensión y la dislipemia son factores de riesgo importantes para la enfermedad coronaria. En un sub-estudio del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES ) con hipertensión arterial, los autores estimaron los eventos cardiovasculares prevenibles según el control de la tensión arterial y los lípidos. Entre un % de los pacientes hipertensos tienen dislipemia. No obstante, desde hace unos años, y a partir de una prospección empírica lógica con 670 pacientes, se observan diferencias si se controla la presión arterial o si se controla el colesterol, en relación a eventos coronarios. Si se controla sólo niveles de tensión arterial así llamado normales, se consigue una reducción del 19% de eventos coronarios, Si se controla a niveles mucho más estrictos (120-70, o por debajo de mmHg) se logran incrementar de manera muy notoria, casi se duplica la disminución de eventos coronarios. Con lo que resulta más importante el control de los lípidos que la tensión para reducir los eventos coronarios. Si en lugar de controlar los lípidos de forma normal se controla a niveles más óptimos, (por debajo de los 70 mg/dl), se consigue reducir un 62% los eventos coronarios. Estos datos demuestran que el control combinado de la tensión arterial y los lípidos plasmáticos pueden prevenir la mayoría de los eventos cardiovasculares en sujetos con hipertensión arterial (casi un 80% del total de eventos CV). % EVENTOS CORONARIOS CONTROL López et al. J Clin Hypertens 2007; 9:

78 Efecto de las estatinas en pacientes con enfermedad renal crónica Un meta-análisis de pacientes Las estatinas disminuyeron significativamente el Colesterol total, el C-LDL y la proteinuria, pero no el FG También descendieron los eventos CV fatales y no fatales, pero no todas las causas de mortalidad Los efectos fueron observados en todos los grados de función renal Los efectos adversos fueron similares al placebo Los estudios fueron pequeños y sub-óptimos Strippoli G et al BMJ; 1-14

79 Los efectos pleiotrópicos de las estatinas son aditivos a los del descenso del colesterol
DISF. ENDOTELIAL INFLAMACIÓN TROMBOSIS PLACA ATEROMATOSA HÍGADO LDL-C Las estatinas más potentes tienen unos importantes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, también efectos inmunomoduladores, mejoran la función endotelial (incluso en pacientes normolipídicos, p.e hay trabajos en fumadores muy interesantes), bajan la proliferación celular y tienen efectos antitrombóticos muy importantes. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas son aditivos a los del descenso del colesterol. De hecho, está claro que el descenso del colesterol LDL es clave en los efectos beneficiosos de las estatinas, pero el efecto pleiotrópico de algunas de ellas tienen un efecto mayor actuando sobre la placa, la función endotelial, la inflamación y la trombosis. Es decir, ambos efectos son capaces de converger en una disminución del riesgo CV. RIESGO CV Guijarro C et al. Circ Res. 1998;83: ; Blanco-Colio LM et al. Atherosclerosis 2002;161:17-26 ; Blanco-Colio et al. Circulation 2003; 108:

80 CONCLUSIONES La relación entre descenso del colesterol y la disminución de eventos CV sigue siendo lineal Por tanto, en pacientes de alto riesgo CV necesitamos estatinas potentes y con efectos adicionales: mayor incremento del C-HDL, buen perfil glucémico y efectos antiinflamatorios, entre otros A pesar de la evidencia acumulada, un número de pacientes coronarios, hipertensos o diabéticos están infratratados con estatinas y, por tanto, con riesgo de presentar eventos coronarios Los enfermos renales crónicos en pre-diálisis deberían recibir estatinas con objetivos de CHD y los pacientes en diálisis es un tema más controvertido, sólo si presentan enfermedad arterioesclerótica

81 GRADO DE SOLUBILIDAD EN AGUA/GRASA
Esta propiedad permite a PITAVASTATINA entrar en los hepatocitos para inhibir eficazmente el c-LDL, con un nivel de hidrofilia que evita una mayor absorción por tejidos no hepáticos Atorva Fluva Lova Pita Prava Rosuva Simva logP (N-octanol/water partition coefficient) 1.11 1.27 1.70 1.49 -0.84 -0.33 1.60 Oral absorption (%) 30 98 31 80 37 50* 65–85 Absolute bioavailability (%) 12 10–35 < 5 > 60 17 20 PITAVASTATINA tiene un perfil metabólico con unas características únicas en comparación con las de otras estatinas, y ello contribuye a producir un aumento de la biodisponibilidad, una duración de acción más prolongada y una menor probabilidad de interacciones con alimentos u otros fármacos

82 METABOLISMO DIFERENCIAL DE LAS ESTATINAS POR ISOENZIMAS DEL CYP450
Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Varios metabolitos CYP450 3A4 METABOLISMO DIFERENCIAL DE LAS ESTATINAS POR LA ISOENZIMAS DEL CYP450 Alipza, en cantidades muy escasas, se metaboliza para dar el compuesto M13 principalmente a través de la ruta del CYP2C9, e incluso en menor medida a través del CYP2C8.30 De hecho, al exponer el compuesto original de Alipza a otras isoformas del CYP, tales como CYP3A4, la enzima que participa con mayor frecuencia en el metabolismo de los fármacos, en general no se produjo el metabolito de Alipza.30 Y lo que es más importante, Alipza no mostró efectos inhibitorios sobre estas enzimas, incluido el CYP3A4, lo que sugiere que las interacciones con otros fármacos metabolizados por el CYP450 pueden ser reducidas. Se han observado numerosas diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica de un determinado fármaco entre las distintas poblaciones étnicas. En el caso de las estatinas, esto es cierto en las poblaciones asiáticas. Por ejemplo, los estudios con Crestor® han demostrado un aumento de dos veces en la exposición farmacológica a rosuvastatina en pacientes asiáticos. Con el fin de evaluar con mayor profundidad las posibles interacciones farmacológicas que podrían estar asociadas con las isoformas CYP2C9 y CYP2C8, se evaluó el uso de Alipza en presencia de medicamentos que son sustratos e inhibidores que compiten por estas enzimas. Estos estudios estándar de interacciones farmacológicas llevados a cabo in vitro con fármacos que habitualmente interactúan con isoenzimas específicas del CYP demostraron que Alipza no tuvo ningún efecto inhibitorio sobre el metabolismo de estos medicamentos. Varios metabolitos CYP450 2C9 Fluvastatina Pravastatina Rosuvastatina PITAVASTATINA No sufren metabolismo significativo por CYP450

83 CASOS ESPECIALES: COADMINISTRACIÓN DE PITAVASTATINA CON WARFARINA
Los resultados del estudios mostraron que la farmacodinamia a dosis fijas de warfarina, según la evaluación del tiempo de protrombina (TP) y del International Normalized Ratio (INR), no se vio afectada por la coadministración de warfarina con Alipza 4 mg. CASOS ESPECIALES: WARFARINA En la Figura, el gráfico muestra el efecto de la administración de dosis múltiples de 4 mg de Alipza sobre la farmacodinámica de estado estacionario de la warfarina en función de los cambios en la anticoagulación de acuerdo con el INR y el TP en personas sanas. Estos resultados mostraron que la farmacodinámica de estado estacionario de warfarina, según la evaluación del TP y del INR, no se vio afectada por la coadministración de warfarina con múltiples dosis diarias de 4 mg de Alipza.

84 RESUMEN INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
FICHA TÉCNICA, PUNTO 4.5: INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Alipza es activamente transportada a los hepatocitos humanos por múltiples transportadores hepáticos (incluyendo polipéptidos transportadores aniónicos orgánicos, OATP), que pueden intervenir en alguna de las siguientes interacciones. Ciclosporina: La coadministración de una sola dosis de ciclosporina con Alipza en estado estacionario produjo un aumento de 4,6 veces en el AUC de la Alipza. No se conoce el efecto de ambos fármacos al llegar a su estado de equilibrio. Alipza está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con ciclosporina. Eritromicina: La coadministración con Alipza produjo un aumento de 2,8 veces en el AUC de la Alipza. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con eritromicina u otros antibióticos macrólidos. Gemfibrozilo y otros fibratos: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. La coadministración de fibratos con estatinas se ha asociado a un aumento de miopatía y rabdomiolisis. Alipza debe administrarse con precaución al utilizarse de forma concomitante con fibratos. En los estudios farmacocinéticos, la coadministración de Alipza con gemfibrozilo produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC de la Alipza, mientras que con fenofibrato se produjo un aumento de 1,2 veces en el AUC de la Alipza. Niacina: No se han realizado estudios de interacción con Alipza y niacina. El uso de niacina sola se ha asociado a miopatía y rabdomiolisis al utilizarse en monoterapia. Por lo tanto, Alipza debe administrarse con precaución al utilizarse de forma concomitante con niacina. Ácido fusídico: Se han notificado casos de problemas musculares severos tales como rabdomiolisis, atribuidos a la interacción entre el ácido fusídico y las estatinas. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con ácido fusídico. Rifampicina: La coadministración con Alipza al mismo tiempo produjo un aumento de 1,3 veces en el AUC de la Alipza debido a la reducción de la captación hepática. Inhibidores de la proteasa: La coadministración con Alipza al mismo tiempo puede ocasionar cambios menores en el AUC de la Alipza. La ezetimiba y su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol alimentario y biliar. La coadministración de Alipza no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas de ezetimiba o del metabolito glucurónido, y la ezetimiba no tuvo ningún impacto en las concentraciones plasmáticas de Alipza. Inhibidores de CYP3A4: Los estudios de interacción con itraconazol y zumo de pomelo, inhibidores conocidos de CYP3A4, no mostraron ningún efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de Alipza. La digoxina, un sustrato conocido de glicoproteina-P, no mostró ninguna interacción con Alipza. Durante la coadministración, no hubo ningún cambio significativo en las concentraciones de Alipza o de digoxina. Warfarina: La farmacocinética y la farmacodinámica en estado de equilibrio (razón internacional normalizada [INR] y tiempo de protrombina [TP]) de la warfarina en voluntarios sanos no se vieron afectadas por la coadministración de Alipza 4mg al día. Sin embargo, al igual que con otras estatinas, se debe controlar el tiempo de protrombina o la razón internacional normalizada a los pacientes que reciben warfarina cuando se añade Alipza a su terapia.

85 RESUMEN PITAVASTATINA (ALIPZA) tiene una estructura distinta a la de otras estatinas Lipofilia moderada, buena absorción oral, alta biodisponibilidad y vida media larga Dosis única diaria Efectiva a dosis más bajas que otras estatinas Sin interferencias de absorción por los alimentos Farmacocinética lineal de dosis bajas a muy altas Mínima exposición sistémica (permanece en el hígado) No se metaboliza por el CYP 3A4 Mínimas interacciones farmacológicas respecto de otras estatinas LA PITAVASTATINA (Alipza) es la estatina ideal para los pacientes que suelen recibir polifarmacia (polimedicados) como: diabéticos, ancianos, insuficiencia renal y pacientes con elevados factores de riesgo cardiovascular.

86 Prevención Secundaria Prevención Secundaria
ALIPZA PONDRÁ EN NIVELES OBJETIVO A LOS PACIENTES CON LAS SIGUIENTES CONCENTRACIONES INICIALES DE COLESTEROL LDL 230 175 125 Prevención Primaria 130 NIVELES TERAPÉUTICOS OBJETIVOS Como ya hemos dicho, en la reducción del c-LDL, prima el hecho de poder alcanzar cifras terapéuticas objetivo para cada uno de los distintos grupos de pacientes (ancianos, diabéticos, polimedicados, pacientes de alto riesgo CV) según las guías terapéutica de que disponemos en la actualidad (EAS o NCEP). En estudios clínicos controlados en los que participaron un total de 1687 pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, incluidos 1239 pacientes tratados con las dosis terapéuticas, Alipza redujo de forma constante las concentraciones de C-LDL, CT, C-noHDL, TG y Apo B y aumentó las concentraciones de C-HDL y Apo A1. Las relaciones de CT/C-HDL y Apo B/Apo A1 disminuyeron. El C-LDL disminuyó entre el 38 y el 43% con Alipza 2mg y entre el 44 y el 46% con Alipza 4mg. La mayoría de los pacientes que tomaron 2mg lograron el objetivo del tratamiento de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) en cuanto al C-LDL (<3 mmol/l). En un ensayo clínico controlado con 942 pacientes ≥65 años (434 tratados con Alipza 1mg, 2mg o 4mg) con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, los valores de C-LDL disminuyeron en un 31%, 39,0% y 44,3%, respectivamente, y alrededor del 90% de los pacientes lograron el objetivo del tratamiento de la EAS. Más del 80% de los pacientes tomaban medicamentos concomitantes. En ensayos clínicos controlados en los que participaron un total de 761 pacientes (507 tratados con Alipza 4mg) que tenían hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, con 2 o más factores de riesgo cardiovascular, o dislipidemia mixta con diabetes de tipo 2, aproximadamente el 80% logró el objetivo relevante de la EAS (bien 3 ó 2,5 mmol/l, dependiendo del riesgo). El C-LDL se redujo en un 44% y un 41%, respectivamente, en los grupos de pacientes. En estudios a largo plazo de hasta 60 semanas de duración en hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, se ha mantenido la consecución del objetivo de la EAS por las reducciones persistentes y estables de C-LDL, y las concentraciones de C-HDL han continuado en aumento. En un estudio de 1346 pacientes que habían completado 12 semanas de tratamiento con estatinas (reducción del C-LDL del 42,3%, consecución del objetivo de la EAS del 69%, aumento del C-HDL del 5,6%), los valores después de otras 52 semanas de tratamiento con 4mg de Alipza fueron una reducción del C-LDL del 42,9%, consecución del objetivo de la EAS del 74% y aumento del C-HDL del 14,3%. Prevención Secundaria 100 Prevención Secundaria 70

87 EL COLESTEROL-HDL Y LA APOLIPOPROTEINA A-I
SE ELEVAN DE FORMA PERSISTENTE DURANTE EL TRATAMIENTO CON ALIPZA EL COLESTEROL No-LDL (RIESGO RESIDUAL) El colesterol No-LDL juega un papel importante para determinar el riesgo residual cardiovascular en individuos con dislipidemia. Los distintos ensayos clínicos fase III y IV con Alipza 2-4 mg reducen los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol No-HDL, apo B y la relación apoB:apoA1 con una eficacia similar o mayor a dosis comparable de atorvastatina y simvastatina, y a dosis bajas de pravastatina Por otra parte, en comparación con otras estatinas, Alipza siempre genera aumentos significativamente mayores sobre el c-HDL, y además, siempre de forma mantenida en el tiempo. Como veremos más adelante, en el estudio LIVES, estudio en población Japonesa post-comercialización para evaluar la seguridad y eficacia en condiciones reales de uso de Alipza, que reclutó a más de pacientes, se encontró que las concentraciones de c-HDL se incrementaban un 14,0% y 24,9% después de 12 semanas y semanas 104, respectivamente, en pacientes con niveles iniciales bajos de c-HDL (<1,0 mmol / L; <39 mg / dl). En otro estudio de 52 semanas de seguimiento, como muestra la primera figura, en población Japonesa con niveles de c-LDL ≥ 3,6 mmol / L (≥ 139 mg / dl) e intolerancia a la glucosa, fueron aleatorizados con Alipza 2 mg o atorvastatina 10 mg. Aquí, el aumento de los niveles de c-HDL fue significativamente mayor con Alipza vs. atorvastatina (8,2% vs 2,9%, respectivamente) (Figura). Más recientemente, un estudio multicéntrico en 43 pacientes hipercolesterolémicos con bajos niveles de c-HDL demostró una elevación significativa del c-HDL y apoA1 con Alipza 2mg vs. Atorvastatina 10mg, que siguió aumentando durante los 12 meses de seguimiento (Figura). En conclusión, Alipza aumenta el c-HDL y ApoA1 persistentemente durante la administración a largo plazo en pacientes con bajos niveles iniciales de c-HDL. Sasaki J et al. Clin Ther 2008;30: Fukutomi T, et al, Int J Cardiol (2009),doi: /j.ijcard Tamio T et al. Expert Opin. Pharmacother :

88 1353 patients – 52 weeks follow-up
ALIPZA MEJORA EL PERFIL LIPÍDICO GLOBAL ALIPZA MEJORA EL PERFIL LIPÍDICO GLOBAL Alipza mejora el perfil lipídico global de los pacientes adultos con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta: Reducción del c-LDL > 40% que se mantiene a largo plazo. Objetivo de control terapéutico de las Guías Nacionales e Internacionales. Incremento del c-HDL > 10% que se mantiene a largo plazo. Reducción del c-No-HDL > 40% que se mantienen a largo plazo. Reducción de Triglicéridos > 15% que se mantienen a largo plazo. Reducción de la Apo-B > 35% que se mantiene a largo plazo. Incremento significativo de Apo-A1 > 15% que se mantiene a largo plazo. Reducción > 30% de las partículas oxidadas de c-LDL. 1353 patients – 52 weeks follow-up Leiv Ose et al Atherosclerosis 2010 * Takafumi Hiro et al J Am Coll Cardiol 2009;54:293–302

89 % del cambio del c-HDL respecto al nivel inicial
ESTUDIO PIAT Porcentaje de cambio del nivel del c-HDL desde el inicio hasta la semana 52 % del cambio del c-HDL respecto al nivel inicial P=0.013 P=0.093 P=0.034 10 8.8 8.6 8.2 8 6 RESULTADOS DEL ESTUDIO PIAT Alipza fue significativamente superior atorvastatina en el aumento de la concentración de los niveles séricos de c-HDL (8,2% frente a 3,6%; p=0.034) a las 52 semanas de tratamiento. Además, el cambio porcentual de los nivels séricos de Apo-A1 en el grupo de Alipza fue significativamente superior que en el grupo atorvastatina ((5,1% vs. 0,6%; p=0,019). 4.5 3.6 4 3.4 2 8 26 52 Semanas Alipza 2 mg/día Atorvastatina 10 mg/día Sasaki. ClinTher. 2008;30:1089. Sasaki. ClinTher. 2008;30:1089.

90 ¿Por qué elegir Alipza? Alipza es uno de los más potentes fármacos en la reducción del c-LDL El tratamiento con Alipza permite que el 90% de los pacientes consigan los objetivos terapéuticos Alipza tiene un efecto exclusivo sobre el HDL (incremento significativo y mantenido) Alipza reduce los TG de forma similar al resto de las estatina Alipza reduce la Apo-B por encima del 35% de forma similar a otras estatinas

91 ¿Por qué elegir Alipza? Alipza reduce el volumen de la placa de ateroma tan eficientemente como las otras super-estatinas (atorvastatina y rosuvastatina). Por este motivo puede mantener el efecto de clase de las super-estatinas en la reducción de la morbi- mortalidad Alipza no afecta a los parámetros del metabolismo glucídico Alipza sufre una mínima metabolización por el sistema enzimático CYP por lo que el riesgo de interacciones es mínimo. Su uso en el paciente polimedicado es más seguro que el de otras estatinas

92 ¿Por qué elegir Alipza? Alipza tiene una amplia gama de efectos pleiotrópicos (anti- inflamatorio, antioxidante, sobre la función de los adipocitos, la función renal,…) que pueden conferir beneficios a una gran variedad de situaciones clínicas Alipza presenta un efecto robusto en una amplia variedad de pacientes (polimedicados, ancianos, diabéticos y pacientes con elevado riesgo cardiovascular) Alipza presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad excelente

93 CONCLUSIONES Alipza es una alternativa de tratamiento muy eficaz y bien tolerada para el control global de los pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia combinada Alipza es una estatina que permite alcanzar los objetivos terapéuticos sobre el control del c-LDL en una amplia variedad de pacientes polimedicados (ancianos, diabéticos, pacientes con elevado riesgo cardiovascular,…) Alipza presenta un mínimo riesgo de interacciones farmacológicas debido a su escasa metabolización hepática. Alipza está especialmente indicada en aquellos pacientes con niveles bajos de c-HDL por su capacidad de aumentarlo de forma significativa y mantenida a lo largo del tiempo. Alipza posee efectos pleiotrópicos y constituye una alternativa terapéutica de primera magnitud dentro de los tratamientos con estatinas.

94 Gracias por vuestra atención